Arregocés-Castillo L. et al.  

Effectiveness of COVID-19 vaccines in older adults in Colombia: a retrospective, population-based study of the ESPERANZA cohort

The Lancet , https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S2666-7568%2822%2900035-6

CONTENUTO E COMMENTO : : Studio di coorte retrospettivo, population-based, matchato per valutare l’efficacia dei vaccini nei pazienti over 60 nel prevenire le ospedalizzazioni COVID-relate e morte in Colombia, includendo soggetti con schedula vaccinale completa tra 11 marzo 2021 e 26 ottobre 2021, quando la variante mu era prevalente nel paese. Si e’ dimostrata un’alta efficacia, con un’efficacia totale per tutti i vaccnii del 61,6% nel prevenire l’ospedalizzazione, del 79,8% nel prevenire la morte dopo l’ospedalizzazione e 72,8% nel prevenire la mortalita’ prima dell’ospedalizzazione.

In questo studio, l‘efficacia e’ stata negativamente correlata all’eta’, qualunque il vaccino sia stato impiegato : nelle eta’ avanzate, i vaccini piu’ efficaci sono stati quelli a vettore virale e mRNA rispetto ai vaccini a virus inattivato. Nelle fasce di eta’ piu’ anziane, come quelle dagli 80 anni in su, l’efficacia nel prevenire la mortalita’ post ospedalizzazione si e’ ridotta del 22,6% e 26,4% nella prevenzione della morte prima dell’ospedalizzazione.

LIMITI : sola variante mu circolante nel periodo studiato, vaccino CoronaVac favorito in questa fascia di eta’ per maggiore diffusione e quantita’ sul territorio, possibile autoselezione di gravita’ dei pazienti non vaccinati (bias comportamentali), confondenti non noti, possibili ritardi nel registro vaccinazioni da cui gli studiosi hanno attinto e conseguente rischio di misclassificazione, dati incompleti sulla prima vaccinazione per buona parte del campione , corto periodo di follow-up.

Wieske L. et al.

Humoral responses after second and third SARS-CoV-2 vaccination in patients with immune-mediated inflammatory disorders on immunosuppressants: a cohort study

The Lancet, https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S2665-9913%2822%2900034-0

CONTENUTO E COMMENTO : Studio di coorte che investiga l’effetto di una terapia immunosoppressiva (monoterapia o combinata) sulla risposta immunitaria umorale al vaccino per Sars-Cov2, in pazienti con disordine infiammatorio immuno-mediato. Sono stati inclusi nello studio partecipanti di età maggiore di 18 anni, con malattie infiammatorie immuno-mediate (AR, vasculiti, LES, morbo di Crohn, SM, miastenia gravis, dermatite atopica…) vaccinati per Sars-CoV2 e non (controlli, insieme a partecipanti sani). La risposta anticorpale (IgG anti-RBD) è stata misurata dopo due dosi di vaccino, e in un sottogruppo anche dopo tre dosi (febbraio-agosto 2021). Il siero di 2339 partecipanti (1869 senza pregressa infezione e 470 con pregressa infezione) è stato analizzato. Non sono state riscontrate differenze nella risposta umorale tra le varie patologie considerate. Le terapie con anti-CD20, modulatori di S1P e micofenolato mofetile combinati con corticosteroidi sono state associate con un minor rischio relativo di raggiungere la sieroconversione rispetto alla monoterapia immunosoppressiva. La dose booster ha portato ad un incremento della sieroconversione nel gruppo in terapia di combinazione con micofenolato, ma non in maniera significativa negli altri gruppi considerati. Nei soggetti con storia di pregressa infezione da Sars-cov2 invece il vaccino ha funzionato come booster della risposta anticorpale, indipendentemente dalla terapia assunta. In conclusione, lo studio mostra un’utilità della dose booster in pazienti con malattia infiammatoria immuno-mediata in terapia con micofenolato e in ogni caso i dati suggeriscono che nonostante la riduzione del titolo anticorpale nei pazienti in terapia immmunosoppressiva, questo non si traduce nella perdita di protezione nei confronti dell’infezione, almeno non a breve distanza di tempo dalla somministrazione.

Masset, Christophe et al.

A fourth SARS-CoV-2 mRNA vaccine in strictly seronegative kidney transplant recipients

Kidney International, Volume 101, Issue 4, 825 – 826,

https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(22)00093-X/fulltext

CONTENUTO E COMMENTO: lettera all’editore di due centri universitari francesi sull’esperienza sulla quarta dose booster di vaccino a mRNA in pazienti sottoposti a trapianto renali e seronegativi ad un mese dalla terza dose. Di 49 non responder, il 42,8% ha seroconvertito, ma solo 4 di loro hanno ottenuto una risposta considerabile come neutralizzante. Non si sono dimostrate differenze statisticamente significative, ma il gruppo con risposta umorale dopo la quarta dose era caratterizzato da minor uso di steroidi (47% vs 64%), minor linfopenia (63% vs 75%), maggior impiego di BNT162b (86% vs 68%) e un maggior intervallo tra una dose e l’altra (93 vs 82 giorni). Una storia di rigetto acuto provato da biopsia sembra piu’ frequente nel gruppo sieronegativo, la cui significativita’ clinica e’ piuttosto difficile da stimare (episodi che risalgono a piu’ di 5 anni prima).

La risposta si e’ mostrata pertanto globalmente piuttosto debole.

Guimaraes De Sousa L. et al.

Spontaneous tumor regression following COVID-19 vaccination

BMJ, https://jitc.bmj.com/content/jitc/10/3/e004371.full.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : Case-report riguardante la riduzione dimensionale di metastasi polmonari di un paziente con carcinoma delle ghiandole salivari, dopo la somministrazione di due dosi di vaccino per Sars-Cov2 mRNA-1273. Come già noto, intense risposte immunitarie dovute ad uno stimolo infiammatorio sono alla base di nuove strategie per il trattamento del cancro, ed è proprio in tale contesto che in seguito alla vaccinazione il paziente ha manifestato uno stato di reattogenicità sistemica. Sono state eseguite biopsie delle metastasi polmonari dopo il ciclo vaccinale, con il riscontro di un massiccio infiltrato infiammatorio (T cell CD4+, CD8+, NK, B cell) e scarso materiale tumorale, in netto contrasto con le biopsie eseguite prima del vaccino. Inoltre è stato eseguito un follow-up mediante imaging (TAC a 3,6,9 mesi) con una riduzione dimensionale persistente delle metastasi (50%, 67% e 73%), suggerendo quindi una stimolazione dell’immunità antitumorale dovuta al vaccino.

Ehmsen S. et al.

Antibody responses following third mRNA COVID-19 vaccination in patients with cancer and potential timing of a fourth vaccination

Cancer Cell, https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1535610822000630-mmc3.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : Studio di coorte monocentrico, osservazionale analitico, della risposta immunitaria dopo il ciclo vaccinale a mRNA con due/tre dosi per Sars-Cov2 in pazienti oncologici (tumori solidi o ematologici). Un totale di 590 pazienti sono risultati eleggibili nello studio, di questi 539 hanno ricevuto almeno due dosi di vaccino e 536 anche la dose booster. Sono stati analizzati i titoli delle IgG anti-S della popolazione oggetto di studio, con il riscontro di una mancata sieroconversione anche dopo il booster nei pazienti trattati con anti-CD20 nei sei mesi precedenti e più in generale una scarsa sieroconversione nei pazienti ematologici. Maggiore invece è risultato essere il beneficio della terza dose nei pazienti con tumori solidi, ove 1/5 del totale non aveva sviluppato anticorpi dopo le prime due dosi mentre solo un paziente della coorte è risultato negativo a tre mesi dal booster. La sieroconversione tra la seconda e la terza dose è risultata più spiccata in pazienti con neoplasie polmonari e gastrointestinali. Mediante una valutazione della rapidità di decadimento del titolo anticorpale gli autori dello studio hanno stimato che nei pazienti ematologici già a due mesi dalle prime due dosi la maggior parte della popolazione risulta essere sieronegativa, ponendo l’accento su una possibile riduzione del lasso di tempo che intercorre attualmente tra la seconda e la terza dose, soprattutto in pazienti fragili. Mediante gli stessi calcoli sono arrivati a stimare che i pazienti riceventi inibitori di BKT e chemioterapia avrebbero già dovuto ricevere una quarta dose di vaccino, a 3-5 mesi di distanza dal booster, al fine di garantire una adeguata protezione. Viceversa, nei pazienti non in trattamento attivo tale intervallo può estendersi fino ad un anno. La limitazione principale dello studio sicuramente risulta essere legata alla sola valutazione delle IgG anti-S, che spesso, ma non sempre, sono correlate alla neutralizzazione del virus e sono predittive di una protezione immunitaria.

Ward H. et al.

Population antibody responses following COVID-19 vaccination in 212,102 individuals

Nature, https://www.nature.com/articles/s41467-022-28527-x.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : Studio di prevalenza condotto nel Regno Unito (gennaio-maggio 2021) con lo scopo di valutare la risposta anticorpale di una popolazione vasta di 212.102 individui, ai quali veniva somministrata almeno una dose di vaccino per Sars-Cov2 (BNT162b2 e ChAdOx1). I dati venivano raccolti nell’ambito del programma REACT-2, che prevedeva l’utilizzo di un lateral flow antibody test autosomministrato, in soggetti vaccinati con almeno una dose dei composti sopracitati. Dei 212.102 vaccinati eleggibili (una dose entro le 12 settimane dall’inizio dello studio o vaccinati con due dosi), 71.923 (33.6%) avevano ricevuto BNT162b2, 139.067 (65.6%) ChAdox1 e lo 0.3% mRNA-1273. I dati ottenuti con i test sierologici hanno mostrato un picco di positività anticorpale a 4-5 settimane dalla prima dose, con un costante decremento nelle settimane successive. Dopo due dosi di BNT162b2 la positività anticorpale risultava superiore al 90%, fatta eccezione per la popolazione over75 (86.5%). Dopo due dosi di ChAdOx1 tale positività risultava essere molto più variabile, dal 90% in una popolazione giovane fino al 72.7% negli over70. Fattori favorenti un più elevato livello di risposta anticorpale: sesso femminile, precedente infezione da Sars-CoV2. Viceversa, una positività anticorpale minore veniva riscontrata nei pazienti trapiantati, nei fumatori, in diabetici, cardiopatici, epatopatici o con patologie neurologiche. Tali dati suggeriscono una riduzione della risposta anticorpale dopo 4-5 settimane dalla prima dose, dato importante se contestualizzato nella prima fase della campagna vaccinale del Regno Unito, ove il lasso di tempo consentito tra due dosi di vaccino raggiungeva le 12 settimane.

Alexander J. L. et al.

COVID-19 vaccine-induced antibody responses in immunosuppressed patients with inflammatory bowel disease (VIP): a multicentre, prospective, case-control study

The Lancet, https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00005-X

CONTENUTO E COMMENTO : CONTENUTO : studio multicentrico, prospettico, caso controllo che indaga l’immunogenicita’ dei vaccini per SARS-CoV2 nei pazienti con IBD trattati con 6 differenti regimi immunosoppressivi, che abbiano ricevuto due dosi di vaccino (ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2, o mRNA1273 [Moderna]) prima dell’arruolamento comparati con un controllo sano, arruolati tra il 31 maggio e il 24 novembre 2021, studio promosso da Pfizer. Per l’analisi primaria (concentrazioni di anticorpi contro RBD della proteina spike misurati a 53-92 giorni), sono stati inclusi 370 partecipanti senza evidenza di precedente infezione.La media geometrica delle concentrazioni di anticorpi contro la proteina spike erano significativamente piu’ basse nei pazienti trattati con infliximab (156·8 U/mL [geometric SD 5·7]; p<0·0001), tiopurine piu’ infliximab (111·1 U/mL [5·7]; p<0·0001), o tofacitinib (429·5 U/mL [3·1]; p=0·0012) rispetto ai controlli (1578·3 U/mL [3·7]).Non ci sono state differenze significative nelle concentrazioni di anticorpi contro la proteina spike nei pazienti trattati con monoterapia di tiopurine (1019·8 U/mL [4·3]; p=0·74), ustekinumab (582·4 U/mL [4·6]; p=0·11), or vedolizumab (954·0 U/mL [4·1]; p=0·50) e i controlli sani.

Nel modello multivariato in cui si sono inclusi i 370 partecipanti con IBD senza evidenza di infezione previa, concentrazioni piu’ basse di anticorpi contro la proteina spike erano independentemente associate a terapia con infliximab (GMR 0·12 [95% CI 0·08–0·17]) e tofacitinib (GMR 0·43 [0·23–0·81]), ma non con ustekinumab (GMR 0·69 [0·41–1·19]), tiopurine (GMR 0·89 [0·64–1·24]), o vedolizumab (GMR 1·16 [0·74–1·83]), maggiore eta’ per decade  (GMR 0·79 [0·72–0·87]) (vs i controlli). I vaccini a mRNA (GMR 3·68 [95% CI 2·80–4·84]; vs i vaccini a vettore adenovirus) erano indipendemente associati a piu’ alte concentrazioni di anticorpi. Di rilievo notare come l’importanza della riduzione della risposta anticorpale nei pazienti trattati con inflixiamb (riduzione di 10 volte rispetto ai controlli). Il 10% e il 13% dei pazienti rispettivamente in terapia con Infliximab e quelli con infliximab+tiopurine non hanno montato risposte anticorpali significative dopo la vaccinazione.Il sottotipo IBD, l’etnia, il tabagismo non erano associati ad impatti sulla concentrazioni degli anticorpi. In analisi post-hoc escludenti i partecipanti in terapia cortisonica al momento della vaccinazione, le associazioni sono rimaste significative, mentre in analisi post-hoc di sensibilita’ includenti l’uso di corticosteroidi, BMI e genere, queste ultime variabili non sono state associate a variazioni delle concentrazioni di anticorpi. I partecipanti con IBD e i controlli sani con evidenza di pregressa infezione hanno avuto una risposta anticorpale maggiore alla vaccinazione, come atteso. In linea con quanto gia’ noto del waning anticorpale in popolazioni sane, desta preoccupazione la durabilita’ della protezione anticorpale nei pazienti trattati con tofacitinib, la cui risposta post vaccinazione era significativamente diminuita rispetto ai controlli sani (concentrazione geometrica media 430 U/mL vs 1578 U/mL).

LIMITAZIONI : misurazione della risposta umorale come singolo timepoint ; non dati disponibili sulla dose booster; numerosi fattori confondenti ; il piccolo numero di pazienti trattati con corticosteroidi non permette conclusioni forti sul sull’effetto dei corticosteroidi sulla vaccinazione; grandezza del sottogruppo trattato con tofacitinib piu’ piccola dei restanti gruppi ; aggiustamento per comparazioni multiple non effettuata nell’analisi primaria ; dati prima dell’emergenza di omicron ; studio senza la potenza necessaria per determinare modeste riduzioni della risposta anticorpale.

Tsonas AM et al

Practice of Tracheostomy in Patients with Acute Respiratory Failure related to COVID–19 – insights from the PRoVENT–COVID study

Pulmonology, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2531043721001896

CONTENUTO E COMMENTO : Studio osservazionale multicentrico condotto nei Paesi Bassi su 1023 pazienti trattati in Rianimazione durante la prima « ondata » di COVID-19 (marzo-giugno 2020) : quasi un quinto dei pazienti è stato sottoposto a tracheostomia e il confezionamento precoce della tracheostomia è associato in questa casistica a una minore durata di ventilazione meccanica. Si osserva associazione anche con una maggiore mortalità, dato che gli autori ritengono tuttavia derivante da un bias nell’analisi della sopravvivenza dei pazienti (per approfondimento : Immortal Time Bias https://www.bmj.com/content/340/bmj.b5087 ).

Moll V et al

The Coronavirus Disease 2019 Pandemic Impacts Burnout Syndrome Differently Among Multiprofessional Critical Care Clinicians—A Longitudinal Survey Study

Critical  Care Medicine,

https://journals.lww.com/ccmjournal/Abstract/9000/The_Coronavirus_Disease_2019_Pandemic_Impacts.95094.aspx

CONTENUTO E COMMENTO : Studio longitudinale cross-sectional sulla prevalenza del « burn-out » nel personale della Rianimazione (infermieri, medici, fisioterapisti respiratori, farmacisti, assistenti sociali e spirituali) di un ospedale universitario confrontando gli anni 2017 e 2020 : si osserva una elevata prevalenza, in particolare nella categoria degli infermieri e fra le donne, con un aumento nel 2020, durante la pandemia, rispetto alla rilevazione precedente.

Wilde H et al

The association between mechanical ventilator compatible bed occupancy and mortality risk in intensive care patients with COVID-19: a national retrospective cohort Study

BMC Medicine, https://bmcmedicine.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12916-021-02096-0.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : Studio osservazionale retrospettivo condotto in Inghilterra su 7133 pazienti ricoverati in Rianimazione per COVID-19 nel periodo aprile-dicembre 2020 : chi ha bisogno di ricovero nei momenti di elevata occupazione dei letti di terapia intensiva (>85% dei posti occupati) ha un maggior rischio di morte, per la stessa gravità di malattia, rispetto a chi si ricovera in un momento di maggiore disponibilità (40-85% dei posti occupati).

Ehrmann S et al

Awake prone positioning for COVID-19 acute hypoxaemic respiratory failure: a randomised, controlled, multinational, open-label meta-trial

The Lancet Respiratory Medicine, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8378833/

CONTENUTO: Meta-trial clinico su oltre 1100 pazienti ricoverati in 6 Paesi diversi per COVID-19 con necessità di ossigenoterapia ad alti flussi: far assumere al paziente (cosciente) la posizione prona riduce il rischio di intubazione e decesso a 28 giorni.

COMMENTO: La posizione prona dei pazienti con quadri severi di sindromi da distress respiratroio acuto (ARDS) si è dimostrata essere una misura semplice ed efficace per migliorare “l’outcome” e la sopravvivenza. L’utilizzo della posizione prona nei pazienti svegli e collaboranti che ricevono l’alto flusso di ossigeno è stata usata finora largamente senza la dimostrazione piena di efficacia. Questa meta-trial di 6 studi randomizzati e controllati, analizzando un grande numero di pazienti, conclude che l’adozione della posizione prona nei soggetti svegli con COVID 19 e con O2 ad alti flussi è una procedura sicura e scevra da maggiori effetti negativi e riduce significativamente la necessità della ventilazione invasiva con il tubo endotracheale. Forte è il suggerimento di implementare le cure ai COVID 19 più severi con l’adozione routinaria   di questa procedura Il punto di forza dello studio è il coinvolgimento internazionale di centri operanti in Europa, Nord e Sud America, con risultati riproducibili.

Berges AJ et al

Quantifying Viral Particle Aerosolization Risk During Tracheostomy Surgery and Tracheostomy Care

JAMAOtolaryngology , https://jamanetwork.com/journals/jamaotolaryngology/fullarticle/2782370

CONTENUTO: Confronto fra diversi metodi di gestione della tracheostomia – simulati su animale e su manichino - al fine di ridurre l’emissione di aerosol e dunque il rischio di trasmissione aerea di agenti infettanti: l’utilizzo di filtri HME (scambiatori di calore e umidità) e di una maschera chirurgica sovrapposta appare la soluzione più efficace.

COMMENTO: Lettera sperimentale di estremo interesse per la proposizione di una soluzione semplice ad un problema delicato: la diffusione ambientale delle secrezioni espulse con la tosse o le manovre di aspirazione nei pazienti tracheostomizzati con il COVID 19, ricoverati in terapia intensiva. Nonostante l’utilizzo dei mezzi di protezione individuali, la condizione può rappresentare un rischio per gli operatori sanitari. La semplice soluzione di apporre una mascherina chirurgica sulla tracheostomia non causa problemi e riduce significamente la disseminazione nell’ambiente delle goccioline infette e conseguente trasmissione virale.

Mahil SK et al

The effect of methotrexate and targeted immunosuppression on humoral and cellular immune responses to the COVID-19 vaccine BNT162b2: a cohort study

The Lancet, July 2021 ; doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00212-5

COMMENTO: Background

Patients on therapeutic immunosuppressants for immune-mediated inflammatory diseases were excluded from COVID-19 vaccine trials. We therefore aimed to evaluate humoral and cellular immune responses to COVID-19 vaccine BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) in patients taking methotrexate and commonly used targeted biological therapies, compared with healthy controls. Given the roll-out of extended interval vaccination programmes to maximise population coverage, we present findings after the first dose.

Methods

In this cohort study, we recruited consecutive patients with a dermatologist-confirmed diagnosis of psoriasis who were receiving methotrexate or targeted biological monotherapy (tumour necrosis factor [TNF] inhibitors, interleukin [IL]-17 inhibitors, or IL-23 inhibitors) from a specialist psoriasis centre serving London and South East England. Consecutive volunteers without psoriasis and not receiving systemic immunosuppression who presented for vaccination at Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust (London, UK) were included as the healthy control cohort. All participants had to be eligible to receive the BNT162b2 vaccine. Immunogenicity was evaluated immediately before and on day 28 (±2 days) after vaccination. The primary outcomes were humoral immunity to the SARS-CoV-2 spike glycoprotein, defined as neutralising antibody responses to wild-type SARS-CoV-2, and spike-specific T-cell responses (including interferon-γ, IL-2, and IL-21) 28 days after vaccination.

Findings

Between Jan 14 and April 4, 2021, 84 patients with psoriasis (17 on methotrexate, 27 on TNF inhibitors, 15 on IL-17 inhibitors, and 25 on IL-23 inhibitors) and 17 healthy controls were included. The study population had a median age of 43 years (IQR 31–52), with 56 (55%) males, 45 (45%) females, and 85 (84%) participants of White ethnicity. Seroconversion rates were lower in patients receiving immunosuppressants (60 [78%; 95% CI 67–87] of 77) than in controls (17 [100%; 80–100] of 17), with the lowest rate in those receiving methotrexate (seven [47%; 21–73] of 15). Neutralising activity against wild-type SARS-CoV-2 was significantly lower in patients receiving methotrexate (median 50% inhibitory dilution 129 [IQR 40–236]) than in controls (317 [213–487], p=0·0032), but was preserved in those receiving targeted biologics (269 [141–418]). Neutralising titres against the B.1.1.7 variant were similarly low in all participants. Cellular immune responses were induced in all groups, and were not attenuated in patients receiving methotrexate or targeted biologics compared with controls.

Interpretation

Functional humoral immunity to a single dose of BNT162b2 is impaired by methotrexate but not by targeted biologics, whereas cellular responses are preserved. Seroconversion alone might not adequately reflect vaccine immunogenicity in individuals with immune-mediated inflammatory diseases receiving therapeutic immunosuppression. Real-world pharmacovigilance studies will determine how these findings reflect clinical effectiveness.

 

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