E.S. Huseby et al.

The perception and response of T cells to a changing environment are based on the law of initial value

Science, May 2022; doi: 10.1126/scisignal.abj9842

Abstract

αβ T cells are critical components of the adaptive immune system and are capable of inducing sterilizing immunity after pathogen infection and eliminating transformed tumor cells. The development and function of T cells are controlled through the T cell antigen receptor, which recognizes peptides displayed on major histocompatibility complex (MHC) molecules. Here, we review how T cells generate the ability to recognize self-peptide-bound MHC molecules and use signals derived from these interactions to instruct cellular development, activation thresholds, and functional specialization in the steady state and during immune responses. We argue that the basic tenants of T cell development and function follow Weber-Fetcher's law of just noticeable differences and Wilder's law of initial value. Together, these laws argue that the ability of a system to respond and the quality of that response are scalable to the basal state of that system. Manifestation of these laws in T cells generates clone-specific activation thresholds that are based on perceivable differences between homeostasis and pathogen encounter (self versus nonself discrimination), as well as poised states for subsequent differentiation into specific effector cell lineages.

W. Zhang et al.

SARS-CoV-2 infection results in immune responses in the respiratory tract and peripheral blood that suggest mechanisms of disease severity

Nature Communications, May 2022; doi.org/10.1038/s41467-022-30088-y

Abstract

Respiratory tract infection with SARS-CoV-2 results in varying immunopathology underlying COVID-19. We examine cellular, humoral and cytokine responses covering 382 immune components in longitudinal blood and respiratory samples from hospitalized COVID-19 patients. SARS-CoV-2-specific IgM, IgG, IgA are detected in respiratory tract and blood, however, receptor-binding domain (RBD)-specific IgM and IgG seroconversion is enhanced in respiratory specimens. SARS-CoV-2 neutralization activity in respiratory samples correlates with RBD-specific IgM and IgG levels. Cytokines/chemokines vary between respiratory samples and plasma, indicating that inflammation should be assessed in respiratory specimens to understand immunopathology. IFN-α2 and IL-12p70 in endotracheal aspirate and neutralization in sputum negatively correlate with duration of hospital stay. Diverse immune subsets are detected in respiratory samples, dominated by neutrophils. Importantly, dexamethasone treatment does not affect humoral responses in blood of COVID-19 patients. Our study unveils differential immune responses between respiratory samples and blood, and shows how drug therapy affects immune responses during COVID-19.

C. Gaebler et al.

Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2

Nature, January 2021; doi.org/10.1038/s41586-021-03207-w

Abstract

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has infected 78 million individuals and is responsible for over 1.7 million deaths to date. Infection is associated with the development of variable levels of antibodies with neutralizing activity, which can protect against infection in animal models1,2. Antibody levels decrease with time, but, to our knowledge, the nature and quality of the memory B cells that would be required to produce antibodies upon reinfection has not been examined. Here we report on the humoral memory response in a cohort of 87 individuals assessed at 1.3 and 6.2 months after infection with SARS-CoV-2. We find that titres of IgM and IgG antibodies against the receptor-binding domain (RBD) of the spike protein of SARS-CoV-2 decrease significantly over this time period, with IgA being less affected. Concurrently, neutralizing activity in plasma decreases by fivefold in pseudotype virus assays. By contrast, the number of RBD-specific memory B cells remains unchanged at 6.2 months after infection. Memory B cells display clonal turnover after 6.2 months, and the antibodies that they express have greater somatic hypermutation, resistance to RBD mutations and increased potency, indicative of continued evolution of the humoral response. Immunofluorescence and PCR analyses of intestinal biopsies obtained from asymptomatic individuals at 4 months after the onset of coronavirus disease 2019 (COVID-19) revealed the persistence of SARS-CoV-2 nucleic acids and immunoreactivity in the small bowel of 7 out of 14 individuals. We conclude that the memory B cell response to SARS-CoV-2 evolves between 1.3 and 6.2 months after infection in a manner that is consistent with antigen persistence.

M. Petillo et al.

Increase of SARS-CoV-2 RNA load in faecal samples prompts for rethinking of SARS-CoV-2 biology and COVID-19 epidemiology.

JRC Publications Repository, 2021; doi.org/10.12688/f1000research.52540.3

Abstract

Scientific evidence for the involvement of human microbiota in the development of COVID-19 disease was reported recently. We elaborated these findings further and collected data on the relationship between faecal bacteria, isolated from stool from COVID-19 patients, and SARS-CoV-2. The preliminary results suggest that SARS-CoV-2 replicates in bacterial growth medium inoculated with a stool sample from an infected patient and that the replication follows bacterial growth.These results are unexpected and when confirmed on large sample sizes hint towards novel hypotheses on the biology of SARS-CoV-2 and on the COVID-19 epidemiology. The data reported here suggest a possible ‘bacteriophage-like’ behaviour of SARS-CoV-2, which to our knowledge was never observed or described before. The discovery of possible new modes of action of SARS-CoV-2 has far-reaching implications for the prevention and the treatment of the disease, necessitating quick sharing of even preliminary findings with the global scientific community.

C. Brogna et al.

Could SARS-CoV-2 Have Bacteriophage Behavior or Induce the Activity of Other Bacteriophages?

Vaccines, April 2022; doi.org/10.3390/vaccines10050708

Abstract

SARS-CoV-2 has become one of the most studied viruses of the last century. It was assumed that the only possible host for these types of viruses was mammalian eukaryotic cells. Our recent studies show that microorganisms in the human gastrointestinal tract affect the severity of COVID-19 and for the first time provide indications that the virus might replicate in gut bacteria. In order to further support these findings, in the present work, cultures of bacteria from the human microbiome and SARS-CoV-2 were analyzed by electron and fluorescence microscopy. The images presented in this article, in association with the nitrogen (15N) isotope-labeled culture medium experiment, suggest that SARS-CoV-2 could also infect bacteria in the gut microbiota, indicating that SARS-CoV-2 could act as a bacteriophage. Our results add new knowledge to the understanding of the mechanisms of SARS-CoV-2 infection and fill gaps in the study of the interactions between SARS-CoV-2 and non-mammalian cells. These findings could be useful in suggesting specific new pharmacological solutions to support the vaccination campaign.

E. Sefik et al.

Inflammasome activation in infected macrophages drives COVID-19 pathology

Nature, April 2022; doi.org/10.1038/s41586-022-04802-1

Abstract

Severe COVID-19 is characterized by persistent lung inflammation, inflammatory cytokine production, viral RNA, and sustained interferon (IFN) response all of which are recapitulated and required for pathology in the SARS-CoV-2 infected MISTRG6-hACE2 humanized mouse model of COVID-19 with a human immune system1–20. Blocking either viral replication with Remdesivir21–23 or the downstream IFN stimulated cascade with anti-IFNAR2 in vivo in the chronic stages of disease attenuated the overactive immune-inflammatory response, especially inflammatory macrophages. Here, we show SARS-CoV-2 infection and replication in lung-resident human macrophages is a critical driver of disease. In response to infection mediated by CD16 and ACE2 receptors, human macrophages activate inflammasomes, release IL-1 and IL-18 and undergo pyroptosis thereby contributing to the hyperinflammatory state of the lungs. Inflammasome activation and its accompanying inflammatory response is necessary for lung inflammation, as inhibition of the NLRP3 inflammasome pathway reverses chronic lung pathology. Remarkably, this same blockade of inflammasome activation leads to the release of infectious virus by the infected macrophages. Thus, inflammasomes oppose host infection by SARS-CoV-2 by production of inflammatory cytokines and suicide by pyroptosis to prevent a productive viral cycle.

X. LIUet al.

SARS-CoV-2 spike protein–induced cell fusion activates the cGAS-STING pathway and the interferon response

Science Signaling, April 2022; doi: 10.1126/scisignal.abg8744

Abstract

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) caused the unprecedented coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. Critical cases of COVID-19 are characterized by the production of excessive amounts of cytokines and extensive lung damage, which is partially caused by the fusion of SARS-CoV-2–infected pneumocytes. Here, we found that cell fusion caused by the SARS-CoV-2 spike (S) protein induced a type I interferon (IFN) response. This function of the S protein required its cleavage by proteases at the S1/S2 and the S2′ sites. We further showed that cell fusion damaged nuclei and resulted in the formation of micronuclei that were sensed by the cytosolic DNA sensor cGAS and led to the activation of its downstream effector STING. Phosphorylation of the transcriptional regulator IRF3 and the expression of IFNB, which encodes a type I IFN, were abrogated in cGAS-deficient fused cells. Moreover, infection with VSV-SARS-CoV-2 also induced cell fusion, DNA damage, and cGAS-STING–dependent expression of IFNB. Together, these results uncover a pathway underlying the IFN response to SARS-CoV-2 infection. Our data suggest a mechanism by which fused pneumocytes in the lungs of patients with COVID-19 may enhance the production of IFNs and other cytokines, thus exacerbating disease severity.

Yen HL et al.

Transmission of SARS-CoV-2 delta variant (AY.127) from pet hamsters to humans, leading to onward human-to-human transmission: a case study

Lancet. , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8912929/pdf/main.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : Studio che mira a dimostrare la possibile trasmissione del virus SARS-CoV-2 fra animali e uomo. Sono stati raccolti tamponi e campioni di sangue dagli animali di un negozio di animali e nel corrispondente magazzino di Hong Kong ; sno stati raccolti inoltre tampone nasofarigei o salivari di umani affetti da COVID-19 da virus delta legati epidemiologicamente al negozio di animali. La metà dei criceti siriani del negozio di animali e il 58% dei criceti siriani del rispettivo magazzino sono risultati positivi al virus. E’ stata riscontrata una corrispondenza filogenetica fra il genoma di delta riscontrato nel criceto siriano e di quello riscontrato negli esseri umani epidemiologicamente legati criceti, con tuttavia alcuni gradi di eterogeneità. Da questo studio sembra confermarsi la capacità da parte del criceto siriano di infettarsi con il virus SARS-CoV-2, di poterlo trasmettere all’uomo e di generare quindi una trasmissione interumana.

Questo lavoro rappresenta un ulteriore esempio a sostegno della teoria dello spill-over del virus SARS-CoV-2 da diverse specie animali all’uomo.

Rabalski L et al.

Zoonotic spill-over of SARS-CoV-2: mink-adapted virus in humans

 Clin Microbiol Infect.

https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/action/showPdf?pii=S1198-743X%2821%2900698-4

CONTENUTO E COMMENTO : In questo studio viene riportato un possibile spill-over del virus SARS-CoV-2 da un animale all’uomo: in particolare si tratterebbe di un ceppo virale del visone che sarebbe diventato in grado di infettare l’uomo dopo circa 3 mesi di adattamento. Per l’analisi dei dati sono state utilizzate le tecnologie del sequenziamento di ultima generazione e della bioinformatica. In un soggetto umano asintomatico è stato riscontrato un ceppo del virus che, in base all’analisi filogenetica, presenta altissima analogia con il ceppo isolato nel visone, contenente tuttavia alcune mutazione che hanno reso possibile l’adattamento in una specie differente.
L’esatto ruolo delle mutazioni riscontrate nel nuovo ceppo virale non è chiaro, ma probabilmente sono funzionali ad aumentare la « fitness » virale nel nuovo ospite. Questo lavoro rappresenta una ulteriore prova a sostegno della teoria dello spill-over del virus SARS-CoV-2 da diverse specie animali all’uomo.

Markov PV et al.

Antigenic evolution will lead to new SARS-CoV-2 variants with unpredictable severity

Nat Rev Microbiol.,

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8919145/pdf/41579_2022_Article_722.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : In questo articolo della sezione « comment » della prestigiosa rivista « Nature Reviews Microbiology » viene analizzata la relazione fra l’evoluzione antigenica del virus SARS-CoV-2 e la potenziale formazione di nuovi varianti virali in grado di generare sindromi di severità clinica imprevedibile. Secondo gli autori il concetto secondo cui l’evoluzione dei virus tenderebbe a produrre ceppi sempre meno virulenti al fine di poter aumentare la sua trasmissibilità non ha fondamento : la relativa bassa virulenza della più recente « variant-of-concern » Omicron sarebbe solamente una coincidenza. La virulenza sarebbe infatti del tutto indipendente dalla trasmissibilità del virus e pertanto potrebbero generarsi varianti virali non solo più trasmissibili ma contemporaneamente anche più aggressive. Un altro concetto da accantonare secondo gli autori sarebbe quello per cui la diffusione dell’immunità vaccinale o post-infezione garantirebbe in caso di reinfezione delle forme cliniche meno severe : l’evoluzione antigenica del virus potrebbe rendere infatti le nuove varianti in grado di evadere completamente la risposta immunitaria, dando luogo quindi a forme cliniche di invariata o superiore severità.

Le conoscenze dell’evoluzione antigenica dei virus sono ancora estremamente limitate e pertanto risulta estremamente difficile predire efficacemente quali nuove varianti potranno generarsi nel prossimo futuro e quali caratteristiche potranno avere. Dovrebbe essere attivamente promossa un’attenta e costante analisi dei meccanismi dell’evoluzione antigenica, specialmente in popolazioni bersaglio dove tale processo è massimizzato come gli immunodepressi o specie animali « permissive » in stretto contatto con l’uomo.

Zhang Y. et al.

Cross-species tropism and antigenic landscapes of circulating SARS-CoV-2 variants

Pre-print,

https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(22)00302-3.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722003023%3Fshowall%3Dtrue

CONTENUTO E COMMENTO : In questo studio sono state analizzate 153 mutazioni del dominio legante il recettore della proteina spike e 11 “variant of concern” circolanti, inclusa Omicron per i loro cambiamenti antigenici e il tropismo interspecie in cellule che esprimevano 18 ortologi del recettore ACE2. E’ stato osservato che diverse mutazioni del dominio legante il recettore incrementano la capacità infettante virale in cellule che esprimono ortologi dell’ACE2 in specie diverse dall’uomo, in particolare quelle meno suscettibili al ceppo virale ancestrale. Pertanto, l’incremento del potere infettivo del virus in animali originariamente non suscettibili ad esso potrebbe incrementare il reservoir virale zoonotico, contribuendo allo spillover delle varianti dall’uomo all’animale e viceversa.

Pertanto è sempre più necessario un attento sistema di sorveglianza dei cambiamenti genici della proteina spike al fine di prevenire o quantomeno prevedere eventuali spillover fra specie diverse e generazione di nuove varianti.

Athanasios Kousathanas et al.

Whole genome sequencing reveals host factors underlying critical Covid-19

Nature, https://www.nature.com/articles/s41586-022-04576-6_reference.pdf

CONTENUTO E COMMENTO: Studio che confronta circa 7500 genomi di casi critici di infezione da Sars-CoV2 con circa 48.000 controlli al fine di identificare i fattori genetici e i meccanismi che predispongono in modo significativo ad un’infezione severa.

Sono state identificate 16 nuove associazioni, comprese le varianti all'interno dei geni coinvolti nella trasmissione del segnale dell'interferone (IL10RB, PLSCR1), nella differenziazione dei leucociti (BCL11A) e nella secrezione degli antigeni dei gruppi sanguigni (FUT2). Inoltre la ridotta espressione di una flippasi di membrana (ATP11A) e l'aumentata espressione di mucina (MUC1) erano associate allo sviluppo di una forma critica di malattia.

Queste associazioni genetiche implicano nuovi meccanismi biologici alla base dello sviluppo di Covid-19, molti dei quali possono essere suscettibili di targeting terapeutico.

Miriam Merad et al.

The immunology and immunopathology of COVID-19

Science, https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.abm8108

Pekar, J E et al.

SARS-CoV-2 emergence very likely resulted from at least two zoonotic events

Pre-print , https://zenodo.org/record/6291628#.YiE8_hPMLOQ

CONTENUTO E COMMENTO : Studio sulle possibili origini del virus SARS-CoV-2. Secondo gli autori prima di febbraio 2020 sarebbero esistiti soltanto due « lineage » virali, denominati A e B. I due « lineage » sarebbero emersi nell’uomo da due differenti salti di specie. La prima trasmissione zoonotica avrebbe coinvolto il « lineage » B (quella che poi si è diffusa maggiormente nel corso della pandemia) e si sarebbe verificata a fine novembre/inizio dicembre 2019 e non prima di inizio novembre 2019, mentre l’introduzione del « lineage » A si sarebbe verificata entro poche settimane dal primo evento (« lineage » per il quale sarebbe stato identificato nel pipistrello Rhinolophus il reservoir definitivo). Pertanto, secondo gli autori dello studio, lo spill-over di SARS-CoV-2 nell’uomo e i primi casi di COVID-19 si sarebbero verificati a breve distanza di tempo l’uno dall’altro.

Tale studio sottolinea l’importanza di un apparato di sorveglianza intensiva nei confronti dei virus emergenti: tale apparato dovrebbe focalizzarsi non solo sulla rapida identificazione delle malattie umane ignote ma anche focalizzarsi sulle dinamiche degli animali selvatici, addomesticati e venduti, laddove il rischio di trasmissione di un patogeno all’uomo risulti consistente. La capacità di identificare rapidamente nuovi potenziali agenti patogeni e potenziali spill-over è infatti di fondamentale importanza per il contenimento dei patogeni con un potenziale pandemico.

Shiv Pillai

SARS-CoV-2 Vaccination Washes Away Original Antigenic Sin

Cell, Trends in Immunology , https://www.cell.com/trends/immunology/pdf/S1471-4906(22)00048-5.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : : Commento del recente articolo del gruppo di Roltgen et al. (Immune imprinting, breadth of variant recognition, and germinal center response in human SARS-CoV-2 infection and vaccination,link:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422000769?via%3Dihub) , finalizzato ad analizzare la risposta immunitaria elicitata dai vaccini autorizzati per Sars-Cov2 rispetto all’infezione naturale. In tale contesto è stata riscontrata una maggiore ampiezza della risposta anticorpale vaccino-indotta, con una capacità di legare le Spike proteins di diverse varianti del virus, a differenza di quanto riscontrato nell’infezione naturale. Una delle maggiori differenze evidenziate è legata al riscontro nell’infezione naturale di una incapacità di formare un centro germinativo dovuta all’assenza dell’espressione da parte delle T cell CD4+ helper follicolari di Bcl-6. In contrasto, in numerosi studi, sono stati riscontrati su linfonodi analizzati post vaccinazione a mRNA, dei robusti centri germinativi per almeno due mesi post-iniezione. Nello studio sopracitato è stata inoltre evidenziata la presenza della Spike protein in tali centri germinativi anche oltre i due mesi dalla vaccinazione, ponendo l’accento su un possibile ruolo di una persistente traduzione dell’mRNA della Spike alla base della lunga presenza dei centri germinativi. In tal modo la vaccinazione porta a superare il concetto di “original antigenic sin”, ovvero che gli anticorpi prodotti dopo la prima esposizione ad un antigene tendono a essere predominanti anche dopo l’esposizione ad antigeni che differiscono molto poco rispetto al primo.

Kedzierska K.; et al.

Count on us: T-cells in SARS-CoV-2 infection and vaccination

Cell Report Medicine, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379122000696  

CONTENUTO E COMMENTO: Studio espIorante la durata dell’immunità umorale e cellulare fino a 15 mesi dopo la diagnosi di infezione da SARS-CoV2. In questa analisi, condotta su campioni raccolti tra gennaio e giugno 2021 in Italia e Svezia, la risposta anticorpale IgG mediata ha raggiunto il suo picco dopo 15-28 giorni dall’infezione, per poi ridursi gradualmente e raggiungere il suo plateau a distanza di 6 mesi. A differenza della variante G614, i titoli di anticorpi neutralizzanti prodotti in risposta alle infezioni da variante Beta, Gamma e Delta si sono dimostrati fino a 8 volte inferiori. Per quanto riguarda l’immunità cellulare, invece, il numero delle cellule T, ma non delle cellule B, si è ridotto significativamente tra i mesi 6 e 15.

Simon-Loriere E et al.

Towards SARS-CoV-2 serotypes?

Nat Rev Microbiol. , https://www.nature.com/articles/s41579-022-00708-x.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : Articolo della sezione “Comment” di Nature Review Microbiology sulla possibilità di considerare la variante Omicron un possibile sierotipo alternativo di virus SARS-CoV-2. L’elevato numero di mutazioni della proteina spike della variante Omicron contribuisce alle sue differenze funzionali e strutturali, in termine di fitness e di tropismo, che in parte sono responsabili della riduzione del 50-90% del rischio di ospedalizzazione e della mortalità, rispetto alla variante Delta. In virtù dei loro elevati cambiamenti a livello genico e della loro estensiva diffusione, sono state nominate attualmente cinque “Variant Of Concern” (VOC). Per quanto riguarda la VOC Omicron essa possiede tre “sublineages” (BA.1, BA.2, BA.3); tenendo anche conto delle franche variazioni biologiche, gli autori riterrebbero che Omicron meriti di essere considerata un sierotipo distinto di SARS-CoV-2. Inoltre la capacità di eludere la risposta anticorpale da precedente infezione o dalla vaccinazione accentuerebbero ulteriormente le differenze di Omicron con le altre varianti, avvalorando l’ipotesi di considerarla un sierotipo distinto.

E’ probabile che identificare nella variante Omicron un diverso sierotipo permetterebbe una più adeguata comprensione dei problemi di dignosi, terapia e prevenzione attuali della COVID-19, contribuendo alla realizzazione di test antigenici rapidi, di test molecolari, di anticorpi monoclonali e di vaccini il più possibile customizzati per il particolare sierotipo bersaglio.

Tomalka J.A. et al.

Fighting the SARS-CoV-2 pandemic requires a global approach to understanding the heterogeneity of vaccine responses

Nature, https://www.nature.com/articles/s41590-022-01130-4.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : Focus di Nature sulla possibile evoluzione dell’approccio ai vaccini per Sars-CoV2, con una maggiore attenzione al ruolo svolto dall’immunità innata. L’attuale protezione vaccino-mediata si basa sulla risposta T-cell mediata e degli anticorpi neutralizzanti nei confronti della Spike protein del virus. In tale contesto il ruolo dell’immunità innata risulta ancora poco centrale e comincia ad essere esplorato con l’introduzione di nuovi adiuvanti. Tale punto risulta fondamentale per una futura definizione di un composto vaccinale efficace (così come gli attuali) ma che possa garantire un’immunità più longeva rispetto ai composti ad m-RNA attuali. In tale contesto, inoltre, un ruolo fondamentale nel regolare l’immunità innata ed adattativa è svolto dalla genetica del singolo individuo, da fattori come l’età, il sesso ed il microbioma. Nell’articolo viene esplorato e discusso inoltre un possibile approccio per ottimizzare l’uso dei vaccini e la loro efficacia nei pazienti immunodepressi. Anche in tale contesto appare prioritario approfondire l’azione e il modo di elicitare la risposta immunitaria innata, al fine di promuovere l’azione delle cellule B della memoria, plasma cells della memoria e cellule T staminali, al fine di migliorare l’efficacia e ridurre le dosi booster dei vaccini. In conclusione, tutti questi fattori impattano sulla diversa risposta immunitaria al vaccino nei singoli individui, con un ruolo importante svolto dal microbioma e dal metaboloma nel favorire una risposta immunitaria innata nelle fasi iniziale dell’infezione da Sars-CoV2 e riducendone la disseminazione. In conclusione, definire i meccanismi sottostanti l’immunità innata e la produzione di T cell della memoria e delle long-lived plasma cells potrà in futuro portare a un vaccino universale per il coronavirus.

Jonas Schuhenn et al.

Differential interferon-α subtypeinduced immune signatures are associatedwith suppression of SARS-CoV-2 infection

Proc Natl AcadSci U S A, https://www.pnas.org/content/pnas/119/8/e2111600119.full.pdf

CONTENUTO E COMMENTO: Gli interferoni di tipo I (IFN-I) presentano vari effetti biologici nel corso delle infezioni virali e sono stati utilizzati con successo per il trattamento delle malattie causate da virus. In questo studio è stata analizzata l'attività antivirale di tutti i sottotipi di IFNα umani contro la polmonite da SARS-CoV-2 per esplorare il loro potenziale terapeutico.

I dati forniscono un modello sistemico delle risposte antivirali mediate da IFN-I, che potrebbe aiutare a identificare gli effettori cellulari chiave su cui indirizzare nuovi approcci terapeutici contro l'infezione da SARS-CoV-2.

Stravalaci M et al.

Recognition and inhibition of SARS-CoV-2 by humoral innate immunity pattern recognition molecules

Nat Immunol. , https://www.nature.com/articles/s41590-021-01114-w.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : Studio sulla risposta umorale dell’immunità innata, costituita da molecole che possono essere considerate veri e propri biomarker di severità della COVID-19. Vengono valutate sistemicamente le interazioni fra le « fluid-phase pattern recognition molecules” dell’immunità innata umorale e il virus SARS-CoV-2. Dall studio emerge che in particolare due molecole, la “long pentraxin 3” e la “mannose-binding lectin” (MBL), legano rispettivamente il nucleocapside la proteina spike del virus. Inoltre, dei polimorfismi genetici di alcuni loci della MBL2 sembrerebbero associati con la severità della malattia. Il riconoscimento del virus SARS-CoV-2 mediato dalla MBL sembrerebbe rivelarsi un’arma a doppio taglio: da un lato, nelle fasi iniziali della malattia, la MBL potrebbe essere implicata in un meccanismo di resistenza al virus, bloccandone l’ingresso nella cellula; dall’altro lato, nelle fasi avanzate della malattia, potrebbe contribuire all’attivazione del complemento e all’iper-attivazione della risposta immunitaria. I risultati di tale studio forniscono spunti per una valutazione comprensiva del rischio genetico di sviluppare una forma severa di malattia e spunti per implementare nuovi approcci terapeutici.

Qing X. et al

Close relatives of MERS-CoV in bats use ACE2 as their functional receptors

BioRciv, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.01.24.477490v1.full.pdf

CONTENUTO E COMMENTO : MERS-CoV appartiene alla famiglia dei Coronavirus, come anche SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2, ma rispetto a questi ultimi due, possiede un elevatissimo “case-fatality rate”. Questo studio mira a dimostrare come il virus NeoCoV, il coronavirus più simile al MERS-CoV,  scoperto nei pipistrelli, e il virus PDF-2180-CoV, suo prossimo parente, siano in grado di legarsi efficacemente ad alcuni tipi di recettori ACE2 dei pipistrelli e dell’uomo. Gli autori mostrano come in seguito a una determinata mutazione del “receptor-binding motif”, la capacità di NeoCoV di infettare le cellule umane che esprimono il recettore ACE2 diventi estremamente efficace. Tale studio pone le basi teoriche di come possano essersi verificati e di come possano verificarsi in futuro “spillover” da una specie all’altra (in questo caso l’uomo). Nel caso in cui il virus in questione sia dotato di elevata aggressività, come nel caso dei virus MERS-CoV e simili, tali salti di specie possono rappresentare eventi dalle conseguenze drammatiche. E’ fondamentale pertanto che esistano dei validi sistemi di sorveglianza e ricerca su tali virus, per prepararsi ad eventuali nuove potenziali epidemie in futuro.

Ruobing W et al

Human airway lineages derived from pluripotent stem cells reveal the epithelial responses to SARS-CoV-2 infection

Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol ,https://doi.org/10.1152/ajplung.00397.2021

CONTENUTO E COMMENTO: Studio degli effetti dell’infezione da SARS-CoV-2 su cellule staminali pluripotenti utilizzate per creare un modello di epitelio polmonare : si osserva nel dettaglio la risposta indotta dal virus, con produzione di interferone e altri mediatori dellìinfiammazione che si oppongono all’ingresso del virus nelle cellule.

Lippi G et al

What We Know (and Do not Know) Regarding the Pathogenesis of Pulmonary Thrombosis in COVID-19

Semin Thromb Hemost, https://doi.org/10.1055/s-0041-1742091

CONTENUTO E COMMENTO: Revisione dei meccanismi di tromboembolia polmonare caratteristici di COVID-19 : embolia polmonare vera e propria a partenza da una trombosi venosa profonda, trombosi per contiguità con un focolaio di polmonite, trombosi diffusa che coinvolge anche il polmone nell’ambito di uno stato di infiammazione generalizzato.

Adamo S, et al.

Signature of long-lived memory CD8+ T cells in acute SARS-CoV-2 infection

Nature, https://www.nature.com/articles/s41586-021-04280-x

CONTENUTO : In questo lavoro viene descritta la presenza di una marcatura trascrizionale che evidenzia le cellule T CD8 di memoria circolanti di lunga durata a seguito dell’infezione virale acuta. Utilizzando la citometria a flusso spettrale combinata con l’indicizzazione cellulare dei trascrittomi e il sequenziamento del recettore delle cellule T (TCR) gli autori sono riusciti a caratterizzare i linfociti T CD8 SARS-CoV-2 specifici dei pazienti COVID-19 dall’infezione acuta ad un anno dalla guarigione e ad identificare i linfociti T CD8 di memoria di lunga durata. I linfociti T CD8 specifici di memoria che persistono un anno dopo l’infezione acuta esprimono CD45RA, CD127 e TCF1 ma mantengono un basso CCR7. Tracciando i singoli cloni di linfociti T CD8 SARS-CoV-2 specifici si evidenzia che l’interferone rappresenta il segno distintivo dei cloni che danno origine alle cellule di lunga durata mentre la proliferazione prolungata insieme al segnale mTOR (che sembra orientare verso cellule effettrici di breve durata) sono associati alla contrazione clonale e alla loro scomparsa dal sangue. Tali dati dimostrano che la formazione di cellule T CD8+ di memoria dipende da un delicato equilibrio tra citochine e segnalazione del TCR durante l'infezione acuta, che a sua volta influenza gli esiti delle cellule T della memoria circolanti di lunga durata nell'uomo.

COMMENTO : In questo studio, attraverso l’uso di recenti progressi tecnologici che tracciano le cellule T CD8 a livello clonale (combinazione di stimolazione antigenica, uso di multimeri di classe I che identificano le cellule specifiche, trascrittomica e sequeziamento ad alta definizione del recettore dei linfociti T per l’antigene [TCR]) gli autori identificano diversi subsets di cellule T CD8 della memoria specifiche per SARS-CoV-2 nel COVID-19. Il primo subset è costituito da cellule memoria effettrici circolanti, le quali sono aiutate ad espandersi da Interferoni (IFN) di tipo I (prodotti durante l’infiammazione), persistono per lungo tempo in circolo dopo la guarigione dell’infezione, hanno un fenotipo di cellule francamente effettrici della memoria (cioè potenzialmente pronte a rispondere immediatamente  - dopo pochi minuti - a una possibile reinfezione), esprimono il TCF1, elemento necessario per la produzione efficiente di IFN gamma (IFN di tipo II), che rappresenta la citochina più coinvolta nella protezione anti-virale. Queste cellule possono assumere tali connotati (cioè di cellule memoria circolanti a lunga vita) se lo stimolo antigenico (in questo caso il virus) è giusto (nè troppo debole nè troppo forte), perchè, se troppo debole, esse non si attivano affatto, se troppo forte, diventano cellule memoria a breve vita, le quali non esprimono TCF1, ma semmai mTOR (un enzima endocellulare che favorisce proliferazione delle cellule effettrici a breve vita), presto scompaiono dal circolo e non procurano protezione a lungo termine : insomma in medio stat virtus. Inoltre, le cellule memoria effettrici a lunga vita possono generare una terza popolazione di cellule memoria caratterizzata dalla espressione di CD62L, molecola ben nota che caratterizza cellule T non circolanti e che vengono reclutate nei tessuti linfatici, dove persistono pressocchè per tutta la vita pronte a ritornare in circolo per diventare memoria effettrici. In conclusione, questi dati dimostrano che la formazione di cellule T CD8 della memoria dipende da un delicato equilibrio tra citochine e segnalazione del TCR durante l'infezione acuta, che a sua volta influenza gli esiti di cellule T di memoria circolanti di lunga durata nell'uomo. Un’ulteriore ipotesi che scaturisce da questi dati è che la somministrazione di piccole dosi di IFN di tipo I in corso di vaccinazione potrebbe aiutare a generare cellule memoria che proteggono per lungo tempo (cioè diversi anni).

Nabel KG, et al.

Structural basis for continued antibody evasion by the SARS-CoV-2 receptor binding domain

Science, https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl6251

CONTENUTO: In un contesto epidemiologico in cui parte della popolazione è immunizzata nei confronti di SARS- CoV2, ma le restrizioni sono più rilassate, il virus continua a circolare sotto la pressione evolutiva che lo spinge verso un escape immunologico sempre maggiore. Questo studio, condotto in vitro, dimostra che l’interfaccia tra il « Receptor Binding Domain » e il suo recettore, ACE2, può sopportare un notevole numero di mutazioni conservado la sua funzione, consentendo però una sempre maggiore resitenza nei confronti dell’azione anticorpale.

COMMENTO: Interessante lavoro che profila gli eventi evolutivi che condizionano la sopravvivenza di SARS- CoV-2, attraverso mutazioni a livello del receptor binding domain (RBD), cioè la parte della proteina spike del virus che lega il recettore ACE2 presente sulle cellule dell’ospite e permette l’infezione. Tali mutazioni a livello di RBD sono favorevoli per la sopravvivenza evolutiva del virus se non interferiscono con il legame con ACE2 (e quindi con la capacità infettante virale), ma interferiscono soltanto con il legame degli anticorpi specifici, allo scopo di evitare il potere neutralizzante degli anticorpi (escape). Gli autori hanno identificato delle mutazioni a livello del RBD virale potenzialmente critiche per fare escape, in quanto esse, sotto la pressione immunologica, modificano la struttura di RBD, attraverso l'aggiunta di una catena glucidica a livello dell'atomo di azoto (N) di una catena laterale dell’aminoacidico asparagina (N-glicosilazione). Tale modifica biochimica avviene normalmente durante la sintesi proteica, affinchè la proteina glicosilata assuma la struttura tridimensionale corretta per la propra funzione. SARS-CoV-2 impiega questo meccanismo per generare nuove varianti che presentano diversi nuovi siti di N-glicosilazione. Ovviamente le varianti con maggior numero di cambiamenti dati dalla N-glicosilazione a livello di RBD sono più capaci di fare escape dagli anticorpi neutralizzanti in vitro, ma, attenzione, sono anche meno capaci di infettare perchè interferiscono con il legame con ACE2. D’altro canto questo bilanciamento sarebbe alla lunga favorevole per la selezione evolutiva virale in quanto permetterebbe che altre nuove mutazioni si possano selezionare sia per resistere ancora di più alla pressione immunologica, sia per ripristinare la capacità infettante del virus. La buona notizia è che comunque tali mutazioni indotte dalla N-glicosilazione, riducono solo parzialmente (soltanto di circa il 30%) la capacità neutralizzante degli anticorpi generati dopo vaccinazione (vaccini mRNA), soprattutto dopo ripetute somministrazioni del vaccino, il quale pertanto risulta molto efficace anche contro queste varianti. Teniamo sempre presente, inoltre, che tali varianti, anche quando capaci di fare escape dagli anticorpi e quindi di infettare, difficilmente potrebbero procurare malattie severe, e più difficilmente morte, nei vaccinati o guariti da una precedente infezione COVID-19, in quanto intervengo i famosi linfociti T che elimimano specificamente qualunque cellula infettata (serbatoio virale). A questo livello, i linfociti T « se ne fregano » della N- glicosilazione, in quanto vengono generati centinaia di linfociti T ognuno specifico per un pezzettino (peptide) del SARS-CoV-2, proprio per evitare che poche mutazioni possano interferire con la loro capacità di riconoscimento.

Li X, et al.

SARS-CoV-2 ORF10 suppresses the antiviral innate immune response by degrading MAVS through mitophagy

Cell MolImmunol., https://www.nature.com/articles/s41423-021-00807-4

CONTENUTO: In questo lavoro si sottolinea l’importanza di comprendere appieno la funzione dei geni di SARS-CoV-2, quali ORF10 che è espresso unicamente da questo virus. Dall’analisi emerge che SARS-CoV-2 è in grado di inibire  la risposta immunitaria innata mediante depressione dell’espressione dei geni dell’interferone di tipo I (IFN-I) e dei geni stimolati dall’IFN mediante l’iperespressione di ORF10 che si localizza nei mitocondri e determina degradazione a livello delle proteine di segnalazione antivirale mitocondriale (MAVS), inducendo mitofagia mediante interazione con Nip3-like protein D (NIX) e con LC3B, facilitando pertanto la replicazione virale. Inoltre i dati di questo lavoro mostrano che NIX svolge un ruolo chiave nel blocco della segnalazione antivirale mediato da ORF10, in quanto il silenziamento dell’espressione di NIX ha bloccato l’attivazione della mitofagia, la degradazione di MAVS e l’inibizione della via di segnalazione dell’IFN-I da parte di ORF10, seppur emerge che verosimilmente l’autofagia mediata da NIX mediante l’espressione di ORF10 non rappresenti l’unica via di degradazione di MAVS.

COMMENTO: In questo complesso lavoro si dimostra una nuova via attraverso cui SARS-CoV-2 inibisce la risposta immune innata e può così aumentare la sua diffusione e sopravvivenza. In particolare, SARS-CoV-2 esprime un particolare open reading frame (frammenti del DNA che consentono la codificazione dell’intera proteina da parte di un dato gene senza interruzioni), denominato ORF10, il quale sopprime l’espressione dei geni degli interferoni di tipo I (citochine con forte attività antivirale) nelle cellule infettate. Tutto questo avviene attraverso la capacità di ORF10 di entrare nei mitocondri cellulari, e fortemente colpire importanti funzioni di questi organelli. Infatti, può legare alcune proteine mitocondriali (MAVS) checontribuiscono alla sintesi degli interferoni di tipo I (fondamnetali citochine con attività antivirale) e quindi attivare l’autofagia, normalmente indirizzata a cercare di eliminare le proteine difettose, ma che in questo caso risulta in un danneggiamento dell’intera cellula infettata. Inoltre,ORF10 nei mitocondri induce l’accumulo di un’altra importante proteine come LC3 che innescano la mitofagia, un evento cellulare di autofagia che normalmente porta alla degradazione selettiva di alcuni mitocondri quando questidiventano difettosi in seguito a danno cellulare o stress ossidativo, ma che può diventare dannosa per l’intera cellula se degrada tutti i mtocondri come nel caso delle cellule infettate da SARS-CoV-2. In queste condizioni, per il virus è una festa e può replicarsi ed infettare altre cellule diffondendosi nell’organismo.

Reynolds CJ, et al.

Heterologous infection and vaccination shapes immunity against SARS-CoV-2 variants

Science, https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0811

CONTENUTO: Studio di coorte prospettica coinvolgente 51 operatori sanitari vaccinati con Cominarty (Pfitzer BioNTech), di cui 26 «infection-naive » e 25 sopravvissuti a una precendete infezione da SARS-CoV-2, variante  Wuhan Hu-1 (prima ondata). Questa dettagliata analisi dimostra che l’esposizione a 3 antigeni (infezione naturale + due dosi di vaccino) induce una risposta immunitaria umorale e cellulare più potente nei confronti di B.1.1.7 (variante Alpha), rispetto a B.1.351 (variante Beta) e B.1.617.2 (variante Delta). Inoltre, i livelli anticorpali anti-Wuhan Hu-1 hanno dimostrato scarso valore predittivo nei confronti delle altre varianti, e la perdita della protezione immunitaria, a 5 mesi dal completamento del ciclo vaccinale, è risultata diversa a seconda della variante considerata.

COMMENTO: In questo lavoro si conferma che i pazienti precedentemente esposti all’infezione o guariti da una precedente infezione da SARS-CoV-2 e poi vaccinati con più dosi di vaccini (Cominarty, Pfitzer BioNTech), montano una risposta immunitaria sia anticorpale neutralizzante (che inibisce l’infezione) sia dei linfociti T (che inibiscono sequele severe nei pazienti infettati), superiore ai soggetti naive vaccinati. La protezione è rivolta anche contro le varianti pericolose anche se questa comincia drasticamente a diminuire dopo 5-6 mesi a seconda della variante (alfa, beta o delta). Questi dati confermano quindi che la passata infezione o esposizione al virus rinforza il sistema immunitario nei soggetti dopo vaccinazione e che la terza dose deve essere fatta anche in tali soggetti per mantenere la memoria immunologica il più a lungo possibile.

Le Wang et al

Coronavirus (SARS-CoV-2) causes lung inflammation and injury

ClinicalMicrobiology and Infection,

https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(21)00674-1/fulltext

CONTENUTO: Review sui meccanismi di danno e infiammazione polmonare durante l’infezione da SARS-CoV-2, inclusi la piroptosi delle cellule epiteliali alveolari, la tempesta citochinica e i meccanismi infiammatori pro-trombotici. Questo studio descrive anche perché molte persone hanno risposte infiammatorie lievi, a volte anche infezioni asintomatiche, mentre solo alcune sviluppano la malattia severa.

SARS-CoV-2 invade le cellule alveolari epiteliali tramite recettori di superficie, che attivano una risposta immunitaria da parte delle cellule epiteliali. Il virus attiva quindi direttamente la risposta immunitaria innata. I macrofagi rilasciano un gran numero di citochine durante il processo di fagocitosi delle cellule infettate, mentre l’immunità acquisita attivata produce cellule di memoria e anticorpi.

Se la risposta immunitaria è appropriata, l’infezione virale può essere controllata. Altrimenti nelle cellule epiteliali alveolari danneggiate si attiverà il meccanismo della piroptosi, che contribuisce alla tempesta citochinica e porta all’ARDS.

Sotto lo stimolo delle cellule endoteliali, anche il sistema del complemento, neutrofili, piastrine, e la cascata coagulativa si attivano, portando alla trombosi.

COMMENTO:E’ uno studio interessante che cerca di chiarire l’origine del meccanismo dell’iper-infiammazione che, come è noto, è alla base delle forme più gravi di malattia COVID-19. Il meccanismo prospettato vede il ruolo primario delle cellule alveolari danneggiati che attivano la piroptosi che attiva la tempesta citochinica e da un lato determina un evidente effetto sulla respirazione (ARDS) e dall’altro sulla coagulazione.

Sen K, et al.

Single-Cell Immunogenomic Approach Identified SARS-CoV-2 Protective Immune Signatures in Asymptomatic Direct Contacts of COVID-19 Cases

Front. Immunol. ,

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.733539/full?utm_source=F-NTF&utm_medium=EMLX&utm_campaign=PRD_FEOPS_20170000_ARTICLE

CONTENUTO : Per definire la natura della protezione nei contatti stretti asintomatici di pazienti affetti da COVID-19, in questo lavoro è stata esplorata la risposta immunitaria umorale e cellulare nei contatti stretti asintomatici, nei casi con infezione e nei controlli.  Nei contatti asintomatici è stato osservato un aumento significativo degli anticorpi neutralizzanti insieme a citochine quali eotassina, fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF), interleuchina 7 (IL-7), fattore di inibizione della migrazione (MIF) e proteina infiammatoria dei macrofagi 1α (MIP-1α). Dopo sequenziamento dell’RNA è stata esplorata la dinamica della risposta immunitaria adattativa in un campione di contatti stretti asintomatici di pazienti con infezione ed è emerso che nei contatti stretti asintomatici i linfociti T CD4+ naive si riducevano e si osservava un incremento concomitante dei linfociti T CD4+ della memoria e dei CD8+ Temra insieme a clonotipi espansi che potrebbero aver conferito a tali individui una protezione in grado di evitare l’infezione virale.

COMMENTO : Questo lavoro riporta una ulteriore evidenza sulla immunità anti-virale, come quella contro SARS-CoV-2, che si sviluppa in soggetti asintomatici, i quali sono stati in stretto contatto con pazienti infetti. Per dimostrare questo, sono stati studiati « lavoratori migranti » che raggiungono il posto di lavoro con trasporti pubblici (bus), in cui erano stati in stretta vicinanza (<1mt.) con individui con infezione da SARS-CoV-2 per almeno 4 giorni. Nonostante questo, un consistente numero di essi non contraeva l’infezione (SARS-CoV-2 RT-PCR negativi) e sviluppava una risposta immunitaria anti-virale significativamente più efficiente dei controlli sani, e di pazienti francamente infettati. Tali soggetti sani presentavano sia anticorpi neutralizzanti sia efficenti linfociti T CD4 e CD8 della memoria funzionali che erano fortemente espansi nel loro sangue periferico. Questi dati confermano che in pazienti asintomatici, esposti all’infezione, si sviluppa una risposta immunitaria protettiva anti-virale, probabilmente dovuta alla presenza di linfociti B e T cosiddetti « pre-esistenti », in quanto generati da una precedente infezione da altri CoV (comune raffreddore ?) e che possono proteggere dal SARS-CoV-2 per le similitudini molecolari tra tali virus (cross-reattività). Inoltre, questi dati suggeriscono che i correnti vaccini possono essere sufficientemente protettivi contro diverse varianti del virus proprio a causa della cross-reattività.

Yamaguchi T et al

ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury

Nature Communications, https://www.nature.com/articles/s41467-021-27097-8

CONTENUTO : Il recettore di ACE2 viene sfruttato da SARS-CoV-2 per l’ingresso all’interno delle cellule, e la proteina solubile ricombinante ACE2 inibisce pertanto l’infezione da SARS-CoV-2 con un meccanismo competitivo. In questo studio su modello animale viene dimostrato che B38-CAP, un enzima analogo di ACE2, ha un effetto protettivo contro il danno polmonare indotto da SARS-CoV-2. L’espressione di ACE2 endogeno è ridotta nei polmoni dei criceti infettati con SARS-CoV-2, portando ad un aumentato livello di angiotensina II. Anche la proteina spike di SARS-CoV-2 porta ad una down-regolazione dell’espressione di ACE2. Nei criceti infettati con SARS-CoV-2 e nei topi transgenici con ACE2 umano, B38-CAP migliora l’edema polmonare e la patogenesi del danno polmonare. Questi risultati forniscono la prima evidenza in vivo che un aumento dell’attività enzimatica simil-ACE2 rappresenta una potenziale strategia terapeutica contro il danno polmonare da COVID-19.

COMMENTO: Si tratta di una osservazione preliminare condotta nell’animale e che riveste però una potenziale grande rilevanza per una sua possibile applicazione nel campo della terapia/prevenzione della infezione da SARS-CoV-2. Si tratta di un enzima B-38-CAP analogo a ACE2 che svolge un ruolo protettivo nei confronti del danno polmonare.

Wei J,et al.

Anti-spike antibody response to natural SARS-CoV-2 infection in the general population

Nat Commun., https://www.nature.com/articles/s41467-021-26479-2

CONTENUTO : In questo lavoro è stata fatta una valutazione della risposta anticorpale dopo infezione da SARS-CoV-2 nella popolazione generale utlizzando i dati di 7.256 partecipanti con infezione documentata mediante tampone molecolare. Il 24% non aveva sviluppato Ac anti spike (non responders) ed erano i più anziani, con una minore carica virale e con una minor frequenza di sintomi riferiti. Tra coloro che sviluppavano risposta anticorpale il livello di picco stimato degli Ac anti spike era 7,3 volte superiore al livello che in precedenza era stato associato al 50% di protezione dalla reinfezione. L’emivita stimata delle IgG anti spike era di 184 giorni, più lunga nelle donne e nell’etnia non bianca. E’ emerso inoltre come i livelli anticorpali associati a protezione nei confronti di reinfezione durino probabilmente in media 1,5-2 anni, con protezione dalle infezioni severe per diversi anni. Tali dati possono risultare utili per la pianificazione delle strategie di richiamo vaccinale.

COMMENTO : questo lavoro fornisce importanti messaggi riguardo la cinetica delle risposte immunitarie anticorpali anti-SARS-CoV-2 che proteggono da una possibile reinfezione in soggetti guariti da una precedente infezione. La potenza e la durata delle risposte anticorpali protettive (stimata sulla base dei livelli sierici di anticorpi anti-spike IgG) sono direttamente proporzionali ad una pù alta carica virale durante l’infezione, a una maggiore entità dei sintomi, all’età meno avanzata dei « responders ». Analisi di predizione stimano che la protezione in questi individui potrebbe durare per diversi anni.  In definitiva, chi ha contratto l’infezione ed è guarito sviluppa una risposta anticorpale più potente. Tutto questo ci fa riflettere sulle strategie da considerare nelle campagne vaccinali, come la necessità di terza dose soprattutto negli anziani e comunque in tutti quelli che non hanno contratto una precedente infezione (che sono la maggioranza degli individui). Recentemente diversi lavori hanno dimostrato che la risposta anti-spike più potente nei convalescenti viene ulteriormente rafforzata (probabilmente per sempre o comunque per moltissimi anni) da un booster con una unica dose di vaccino. Tale strategia in questi individui è stata definita « hybrid immunity », che conferisce una super-immunità nei soggetti convalescenti e poi vaccinati. E’ regionevole pensare che la terza dose nei soggetti che non hanno contratto una precedente infezione possa mimare il comportamento immunologico anti-SARS-CoV-2 che si instaura in corso di « hybrid immunity ».

Hsieh WC,, et al.

NK cell receptor and ligand composition influences the clearance of SARS-CoV-2

J Clin Invest., https://www.jci.org/articles/view/146408

CONTENUTO : In questo studio si è valutata la capacità del sistema immunitario nei confronti di SARS-CoV-2 in 21 pazienti guariti che non avevano necessitato di ricovero in terapia intensiva né di ventilazione meccanica, focalizzando sui recettori coinvolti nell’interazione tra cellule del sistema immunitario e cellule infettate dal virus. E’ emerso che la diversità della tipologia di recettori delle cellule NK impattava sulla capacità di clearance del virus. In particolare le sottopopolazioni di cellule NK che esprimevano il recettore DNAM1 erano aumentate nei pazienti che erano guariti più rapidamente. Ciò era dovuto ad una aumentata attività citolitica di tali sottopopolazioni NK stimolate dalle cellule bersaglio. È stato inoltre rilevato che l’infezione da SARS-CoV-2 induce l’espressione di ligandi di DNAM1, controbilanciando l’attività citolitica delle cellule NK. Pertanto la risposta immunitaria citolitica delle cellule NK si correla alla clearance di SARS-CoV-2 e la via DNAM1 regola l’interazione dell’ospite con il patogeno durante l’infezione.

COMMENTO: E’noto che le cellule natural killer (NK) sono cellule dell’immunità innata che intervengono immediatamente (entro meno di 1 ora) per eliminare o controllare eventuali patogeni che hanno infettato l’individuo, attraverso la sua capacità naturale di riconoscere ed uccidere le cellule infettate. DNAM1 è un recettore attivatorio espresso dalle cellule NK, il quale lega specifici ligandi che vengono upregolati dalle cellule infettate, ed invia a livello intracellulare una serie di segnali molecolari che “accendono” il progamma citolitico delle cellule NK stesse. In questo lavoro, si dimostra che SARS-CoV-2 induce sulle cellule infettate la espressione di CD155 e nectin-4, che sono ligandi di DNAM1, per cui le cellule NK possono uccidere le cellule infettate. E’ interessante il fatto che gli stessi ligandi di DNAM1, cioè CD155 e nectin-4, leghino parallelamente un recettore inibitorio sulle cellule NK, cioè TIGIT, allo scopo di modulare un eccessivo effetto citotossico che potrebbe causare effetti dannosi collatorali nell’individuo. Comunque, potremmo ipotizzare, che nelle fasi precoci del COVID-19 (quando i sintomi infiammatori sono poco rappresentati o assenti), il trattamento con anticorpi monoclonali che inibiscono l’interazione tra TIGIT ed i suoi ligandi, possa spostare il bilanciamento che favorisce l’interazione tra DNAM1 e gli stessi ligandi e di conseguenza la eliminazione dell’infezione.

Kukla M et al

Anti-inflammatory adipokines: chemerin, vaspin, omentin concentrations and SARS-CoV-2 outcomes

Scientific Reports, https://www.nature.com/articles/s41598-021-00928-w.pdf

CONTENUTO : Studio sull’associazione tra la concentrazione sierica di tre adipochine (chemerina, omentina e vaspina) e la gravità di COVID-19, concomitanti anomalie metaboliche e disfunzione epatica in 70 pazienti ricoverati per COVID-19 e 20 controlli sani. Le concentrazioni di chemerina e omentina erano significativamente ridotte in pazienti con COVID-19, facendo ipotizzare un loro ruolo nella patogenesi della malattia, ma non è stata dimostrata nessuna associazione tra livelli di adipochine e la gravità della COVID-19.

COMMENTO: Questo studio seppur preliminare, ipotizza che la concentrazione di 2 apodichine, in particolare chemerina e omentina, sono significativamente ridotte in pazienti con COVID-19. Questo dato fa ipotizzare che la deplezione di queste molecole possa giocare un ruolo nella patogenesi in termini di predittività delle forme più gravi di malattia (polmonite, ricovero in terapia intensiva e danno epatico). Si sottolinea però che questo basso livello di adipodichine non si associava a una maggiore frequenza di sintomi clinici o di gravità di malattia. Per questo il risultato, seppur interessante, necessita di ulteriori conferme.

Kim DY et al.

Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 in Patients with Coronavirus Disease 2019

Microbiol Spectr., https://journals.asm.org/doi/epub/10.1128/Spectrum.00793-21

CONTENUTO : Lo studio mira a correlare la cinetica virale con la severità della malattia. Sono stati analizzati con metodica RT-PCR campioni respiratori acquisiti in diversi momenti dell’ospedalizzazione di 100 pazienti (asintomatici e sintomatici con diversi gradi di severità della malattia). Nei pazienti asintomatici sono state riscontrate cariche virali più basse e una più rapida clearence virale, rispetto ai pazienti sintomatici, nei quali sono state invece riscontrate cariche virali più alte e una più lenta clearence virale, tanto più severa è stato il quadro clinico.

COMMENTO: Si tratta di un ulteriore studio per stabilire la relazione che esiste tra carica virale, cinetica del rilascio di virus e decorso della malattia nell'infezione da SARS-CoV-2. Il valore del lavoro è quello di aver misurato concomitantemente tutti i suddetti parametri e di aver valutato anche l’influenza della terapia concomitante. 

Lo studio, eseguito su un numero significativo di soggetti stratificati per severità dell’infezione (pazienti asintomatici, sintomatici e deceduti) indica che tutti e tre i gruppi di pazienti avevano un numero maggiore di copie virali all'esordio dei sintomi. Esso conferma anche che il gruppo asintomatico aveva una carica virale inferiore al gruppo sintomatico e stabilisce che nei pazienti con infezione severa la clearance del virus dura più a lungo. Infine, e questo è l’aspetto più applicativo, lo studio dimostra che i livelli di virus tendono ad essere significativamente più elevati nel gruppo di soggetti sottoposti a terapia steroidea rispetto ai soggetti non trattati.

I risultati dello studio potrebbero rivelarsi utili per analizzare l'andamento del decorso della malattia in base all'uso di steroidi e alla gravità della malattia da SARS-CoV-2.

Kim JM et al.

Viral Shedding among Re-Positive Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 Positive Individuals in Republic of Korea

Viruses , https://www.mdpi.com/1999-4915/13/10/2089/htm

CONTENUTO E COMMENTO : Lo studio mira a valutare la contagiosità di individui con nuonva positivizzazione del test molecolare su tampone nasofaringeo dopo una iniziale negativizzazione del test.  La coltura cellulare delle secrezioni è risultata negativa in tutti i 108 individui in cui è stata effettuata, a suggerire la non contagiosità di tali individui.

Witkowski M, et al.

Untimely TGFβ responses in COVID-19 limit antiviral functions of NK cells

Nature, https://www.nature.com/articles/s41586-021-04142-6

CONTENUTO : Le cellule NK sono linfociti che hanno un ruolo nell’ immunità innata nel controllare la replicazione virale, e durante l’infezione da SARS-CoV-2 la loro efficienza può risultare alterata. In questo studio emerge come la riduzione della carica virale sia correlata con la funzionalità delle cellule NK e che le cellule NK sono in grado di controllare la replicazione virale riconoscendo le cellule infettate. Nei casi di COVID-19 di entità severa le cellule NK mostrano notevoli difetti nel controllo dell’infezione virale. Tale situazione risulta dovuta ad una peculiare espressione genica, indotta da elevati livelli sierici di TGF, che inibisce tutte quelle reti trascrizionali di attivazione guidate dall’interferone con ridotta espressione di geni relati all’adesione cellullare, alla citotossicità cellulo mediata ed esocitosi dei granuli, con conseguente inefficacia nel controllo virale, nella produzione di citochine e nella citotossicità cellulo mediata. In conclusione emerge che una prematura produzione di TGF β nelle prime due settimane rappresenta un segno distintivo di grave COVID-19, che può pertanto inibire la funzione delle cellule NK e il precoce controllo dell’infezione virale.

COMMENTO: Una delle citochine più immunosoppressive che viene prodotte in corso di COVID severa è il TGFβ, il quale rende inefficace la risposta immunitaria protettiva e amplifica quella infiammatoria dannosa soprattutto a livello delle vie respiratorie. In questo lavoro, si dimostra che uno dei meccanismi di immunosoppressione da parte di  TGFβ è quello di rendere disfunzionali le cellule natural killer (NK), cellule dell’immuntà innata le quali intervengo tempestivamente (entro pochi minuti) in corso di una data infezione come SARS-CoV-2, allo scopo di controllare la diffusione virale e addirittura eliminarla, attraverso la sua capacità di uccidere le cellule infettate o produrre citochine antivirali come IFN gamma nelle prime fasi dell’infezione, quando ancora la carica virale non si è diffusa ed è più facilmente controllabile. Pertanto questo lavoro aggiunge un importante tassello alla comprensione dei meccanismi di evasione virale della risposta immunologica e prospetta nuove terapie che modulino la funzione di TGFβ.

Bräuninger H, et al.

Cardiac SARS-CoV-2 infection is associated with pro-inflammatory transcriptomic alterations within the heart

Cardiovasc Res. , https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article/doi/10.1093/cvr/cvab322/6396864

CONTENUTO E COMMENTO : In questo studio sono stati anaizzati campioni autoptici di tessuto miocardico di 95 pazienti affetti da infezione da SARS-CoV-2 deceduti in oltre il 90% dei casi per polmonite, al fine di valutare il coinvolgimento cardiaco in corso di COVID-19 e come esso si correli ad un esito sfavorevole. In 46 casi non è stata rilevata la presenza virale nel tessuto cardiaco, mentre nel 43% dei casi è stata rilevata un’elevata carica virale nel tessuto analizzato. Mediante tecniche molecolari è stata stimata la frazione  di cellule immunitarie nel tessuto, anche se non sono emerse differenze nel loro numero nei casi con e senza infezione cardiaca. E’ emersa inoltre una sovraregolazione genica originata prevalentemente dalle cellule endoteliali, correlata alla via dell’interferone e una downregolazione originata dalle cellule miocardiche. Le proteine virali inoltre sono state rinvenute in cellule che esprimevano marker endoteliali, nell’area peri-miocardiociti. In questo lavoro si evidenzia pertanto che l’infezione del tessuto cardiaco ha indotto principalmente alterazioni trascrittomiche legate alla risposta immunitaria e alla distruzione dei miocardiociti; e mentre le cellule endoteliali sono  il target principale dell’infezione virale, probabilmente il danno dei miocardiociti avviene come effetto paracrino. Nel tessuto cardiaco infettato da SARS-CoV-2 è stato rivelato un incremento dell’espressione dei geni pro-infiammatori, ma non è stata osservata un’aumentata infiltrazione di cellule immunitarie. Pertanto in conclusione il danno cardiaco documentato, indipendentemente dall’associazione con un danno virale diretto, e considerando le alterazioni trascrittomiche indotte che possono contribuire ai processi fisiopatologici del COVID-19, si correla con l’evoluzione clinica.

Ravichandran S,e t al.

Systemic and mucosal immune profiling in asymptomatic and symptomatic SARS-CoV-2-infected individuals reveal unlinked immune signatures

Sci Adv., https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi6533?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

CONTENUTO : L'immunità mucosale svolge un ruolo chiave nel controllo della diffusione a livello polmonare delle infezioni virali. In questo studio, é stata effettuata una valutazione completa della risposta immunitaria umorale in campioni appaiati di siero e lavaggio nasale ottenuti da pazienti con infezione da SARS-CoV-2 asintomatici e sintomatici (15 e 11 rispettivamente), confrontati con un gruppo di controllo di 15 adulti con infezione da virus respiratorio sinciziale (RSV). I dati suggeriscono un'evoluzione indipendente delle risposte anticorpali nei siti mucosali, come emerge dalle differenti tipologie di epitopi IgM/IgG/IgA rispetto al siero. L'affinità anticorpale nei confronti della proteina spike di SARS-CoV-2 pre-fusione sia nei campioni sierici sia nasali era significativamente più alta negli adulti asintomatici rispetto ai sintomatici con COVID-19. Infine, la risposta citochinica/chemochinica nei campioni nasali era più consistente rispetto al siero. Questi dati sottolineano l'importanza della risposta immunitaria mucosale per considerare migliori opzioni terapeutiche e vaccini contro SARS-CoV-2.

COMMENTO: Lavoro molto interessante ed informativo, il quale conferma che l’immunità mucosale rappresenta la più importante “linea di frontiera” del sistema immunitario per combattere i patogeni come SARS-CoV-2 che arrivano attraverso le vie aree ed infettano le cellule mucosali (attraverso il recettore ACE-2). Questo è evidenziato da più forti risposte anticorpali antivirali (delle varie classi IgM/IgG/IgA), più alta affinità anticorpale per il virus (anticorpi potenzialmente capaci quindi di neutralizzare meglio il virus), più alti livelli di citochine infiammatorie a livello mucosale (lavaggio nasale) rispetto al siero, soprattutto nei pazienti asintomatici rispetto ai sintomatici, suggerendo che l’immunità mucosale è più protettiva e limita la patologia. L’importanza di questi dati è soprattutto rivolta a suggerire l’allestimento di vaccini cosiddetti mucosali che possono essere somministrati attraverso tale via. Tali vaccini sarebbero potenzialmente più efficaci dei correnti vaccini anti- SARS-CoV-2, che come si sta dimostrando proprio in questi mesi non forniscono una immunità a lungo termine. Il motivo di questo è molto probabilemnte determinato dal fatto che i vaccini somministrati per via s.c. non generano risposte elevate a livello mucosale, che sarebbe il sito di ingresso di virus come SARS-CoV-2 o dell’influenza, mentre i vaccini mucosali potrebbero instaurare una più efficiente risposta immunitaria protettiva ed a lungo termine.

Konik M, et al.

Long-Term SARS-CoV-2 Specific Immunity Is Affected by the Severity of Initial COVID-19 and Patient Age

J Clin Med., https://www.mdpi.com/2077-0383/10/19/4606/htm

CONTENUTO : Questo studio prospettico cross-sectional si pone l’obiettivo di determinare i fattori che correlano con la protezione specifica nei confronti di SARS-CoV-2 in 200 pazienti convalescenti dopo COVID-19 non vaccinati, nei quali è stata analizzata l’immunità cellulare specifica T e umorale in un periodo fino a undici mesi dopo la risoluzione dell’infezione acuta. Seppur l’immunità specifica era presente nel 90% degli individui, l'immunosoppressione emergeva quale fattore di rischio indipendente per la mancanza di risposta alla stimolazione specifica e conseguente assenza di immunità T cellulare. In questa coorte la severità della fase iniziale della malattia influenzava la risposta immunitaria T cellulare, oltre che la risposta umorale alla proteina S nel lungo termine, mentre l'età più avanzata del paziente si è rivelata predittiva di una risposta più importante delle cellule T specifiche per la proteina di membrana (M). Pertanto emerge che la severità della malattia e l’età del paziente influenzano l’immunità nel lungo termine.

COMMENTO: Lavoro che presenta risultati inconcludenti e contraddittori. La definizione di immunosoppressione è basata sulla mancata risposta a lungo termine delle risposte T cellulari (determinate con ELISPOT) verso le proteine Spike o Membrane del virus rispettivamente in soggetti o che avevano avuto malattia severa o più anziani, oltre alla ridotta risposta anticorpale antivirale. Questo dato è in contrasto con dati generali già pubblicati che evidenziano il contrario per i soggetti che avevano avuto malattia severa, in cui si dimostra che questi ultimi correlano direttemente con la potenza della risposta dei linofociti T, una volta guariti: anzi chi ha avuto la malattia severa diventa “iperimmune” quando vaccinato! Inoltre, sarebbe stato utile che le risposte T cellulari fossero state determinate anche con altri marcatori e metodi, come la derminazione di altre citochine (oltre IFNg anche TNFa) intracitoplasmatiche (al citofluorimetro).

Liu N, Jiang C, et al.

Single-cell analysis of COVID-19, sepsis, and HIV infection reveals hyperinflammatory and immunosuppressive signatures in monocytes

Cell Rep.,

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01253-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721012535%3Fshowall%3Dtrue

CONTENUTO : In questo lavoro viene analizzato un database di trascrittomi da singola cellula da varie coorti di pazienti con diverse malattie infettive infiammatorie (COVID-19, sepsi e infezione da HIV). Attraverso un’analisi integrativa sono state definite le caratteristiche infiammatorie delle cellule mononucleate del sangue periferico delle varie popolazioni di pazienti al fine di comprendere le risposte infiammatorie specifiche e quelle condivise. I monociti di pazienti COVID-19 condividono caratteristiche infiammatorie con quelli in corso di infezione da HIV e caratteristiche immunosoppressive con quelli con sepsi. Inoltre dall’analisi di un modello a tre stadi di eterogeneità tra i pazienti COVID-19, emergono caratteristiche iperinfiammatorie e di immunodepressione nei monociti.

COMMENTO : il 10-20% dei casi di COVID-19 progredisce in una grave sindrome respiratoria acuta, polmonite e grave stato infiammatorio dovuto al cosiddetto cytokine storm. In questo studio, gli autori hanno collezionato i datidelle analisi del trascrittoma a livello dio singola cellula di tali pazienti. Tali analisi, hanno permesso di caratterizzare differenti popolazioni di monociti, note per essere cellule fortemente pro-infiammatorie. Un sottotipo di monociti, che mostrava un chiara « signature » molecolare di infiammazione, si riscontrava sia nei pazienti COVID-19 o infezione da HIV con iperinfiammazione. Altri due sottotipi, invece, caratterizzavano pazienti con COVID-19 o sepsi che mostravano segni e geni correlati alla immunsoppressione. Pertanto questi studi identificano nuovi meccanismi patogenetici dei diversi quadri clinici di COVID-19 e pongono le basi per terapie selettive che possano modulare i vari tipi di monociti identificati.

Ligotti ME, et al.

Immunopathology and Immunosenescence, the Immunological Key Words of Severe COVID-19. Is There a Role for Stem Cell Transplantation?

Frontiers in Cell Developmental Biology,https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.725606/full

CONTENUTO : Review narrativa sulle alterazioni del sistema immunitario correlate con l’invecchiamento e il loro possibile ruolo nella fisiopatologia e nella presentazione clinica della COVID-19. Dopo aver fatto una panoramica dell’attività delle singole cellule coinvolte nell’immunità innata e acquisita, l’articolo si sofferma sulle potenziali applicazioni terapeutiche del trapianto di cellule staminali nell’infezione da SARS-CoV2.

COMMENTO: In questa review, gli autori correlano la severità del COVID-19 (principalmente dovuta ad infiammazione da cytokine storm) con l’età dei pazienti. Nei pazienti anziani si instaura la cosiddetta senescenza cellulare, uno stato per cui la cellula diventa quiescente, non è più in grado di proliferare e perde le proprie funzioni, in seguito alle numerose duplicazioni come nei tumori o ad eccessivi segnali mitogenetici, infiammatori o virali. Tale senescenza cellulare del sistema immunitario degli anziani si traduce con lo stato di inflamaging, che provoca una infiammazione a basso grado ma cronica. Si prendono quindi in esame varie strategie terapeutiche che ripristinino la funzione delle cellule immunitarie senescenti in modo che possa cessare l’inflamaging. In particolare, si prospetta la possibilità che il trapianto con cellule mesenchimali staminali possa in prossimo futuro essere d’aiuto in questo contesto.

Ward JD, et al.

Indeterminate QuantiFERON Gold Plus Results Reveal Deficient Interferon Gamma Responses in Severely Ill COVID-19 Patients

J Clin Microbiol.,

https://journals.asm.org/doi/10.1128/JCM.00811-21?url_ver=Z39.882003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

CONTENUTO : In questo studio osservazionale retrospettivo di coorte sono stati analizzati i valori di QuantiFERON-TB Gold Plus nei pazienti ospedalizzati affetti da quadri severi di COVID-19, a confronto con una popolazione di soggetti sanie d è’ emersa una riduzione di almeno 6 volte della capacità di produrre interferon gamma (IFN-γ) rispetto ai controlli. In oltre il 60% dei casi i linfociti T periferici non erano in grado di produrre IFN-γ dopo stimolazione con un potente mitogeno, con conseguente valore indeterminaton del  QuantiFERON-TB Gold Plus, e tale deficit era indipendente dalla conta leucocitaria e da eventuale terapia immunosopppressiva, mentre era invece associato ad un incremento dei livelli di interleuchina-6, che emerso quale predittore di outcome sfavorevole (e di interleuchina-10 in un sottogruppo di casi). Gli autori concludono che è’ possibile che l’infezione da SARS-CoV-2 possa essere in grado di sovvertire la capacità dei linfociti T periferici di produrre IFN-γ e che pertanto il  QuantiFERON-TB Gold Plus possa essere uno strumento inadeguato quale test di screening per l’infezione tubercolare latente nei pazienti affetti da COVID-19.

COMMENTO : La disfunzione dei linfociti T in corso di COVID-19 è grande oggetto di studio tra gli immunologi, inclusi i meccanismi che la sostengono come quelli ben descritti sopra. Una delle disfunzioni più gravi è l’incapacità di produrre IFN-γ, il che permette al virus di fare « escape » e selezionare nuove varianti. Pertanto non è sorprendente che QuantiFERON-TB Gold Plus non determini  IFN-γ in risposta ad antigeni tubercolari o mitogeni nei pazienti gravi e che diventi inadeguato quale test di screening per l’infezione tubercolare latente in questi pazienti.

 Khan A, et al.

Virus-induced senescence is driver and therapeutic target in COVID-19.

Nature, https://www.nature.com/articles/s41586-021-03995-1

CONTENUTO: Review sulla capacità del virus SARS-CoV-2 di indurre stress cellulare nelle cellule infettate grazie ad un intrinseco fenotipo secretorio, costituito da vari marcatori quali citochine pro-infiammatorie, fattori extracellulari e pro-coagulativi, in grado di determinare senescenza cellulare, che rappresenterebbe un principio patogeno centrale della malattia in quanto tali markers, espressi nei tessuti infettati e nel torrente circolatorio, danno luogo ad attivazione di tutti quei processi infiammatori patologici che rappresentano le caratteristiche tipiche del COVID-19. Pertanto le cellule infettate indotte in senescenza possono essere considerate un obiettivo terapeutico centrale nell’infezione da SARS-CoV-2, la cui eliminazione precoce potrebbe mitigare il decorso della malattia.

COMMENTO: Cosa si intende, prima di tutto, per senescenza cellulare (SC). La SC è uno stato per cui la cellula diventa quiescente, in quanto non è più in grado di proliferare, perde le proprie funzioni, ma diventa resistente alla morte programmata (apoptosi), in seguito alle numerose duplicazioni come nei tumori, o ad eccessivi segnali mitogenetici, infiammatori, o virali. Questo meccanismo, come tutti i meccanismi biologici, può essere favorevole o dannoso a seconda dei contesti. Per esempio, la SC dei tumori può contrastare la crescita dei tumori, ma se esagerata può aiutarla, perché le cellule senescenti hanno la proprietà di secernere varie molecole (citochine, tossine, RNA, fattori pro-coagulatori) che caratterizzano il cosiddetto senescence-associated secretory phenotype (SASP), e che possono incrementare la proliferazione delle cellule contigue come quelle tumorali. Gli autori dimostrano che SARS-CoV-2 può indurre SC delle cellule infettate, come quelle della mucosa delle vie respiratorie, attraverso l’aumentata espressione dei geni associati alla SC (per esempio quelli associati al SASP): le cellule indotte alla SC da alta carica virale non moriranno, diventeranno quiescenti, e produrranno le molecole associate a SASP. Queste ultime favoriranno coagulazione, infiammazione, e l’attivazione di  macrofagi  e neutrofili, che tentano di eliminare le cellule infettate senescenti attraverso la fagocitosi (la capacità dei macrofagi di “divorare e digerire” tutto ciò che può essere dannoso come cellule morte o infettate) o la “neutrophil extracellular trap” (NET) (la capacità dei neutrofili di proiettere all’esterno una rete fibrillare extracellulare che fornisce un’elevata concentrazione di sostanze antimicrobiche nei siti di infezione che previene la diffusione dei microorganismi e tende a distruggerli). Nelle forme “leggere” di COVID-19, tutte queste risposte causate dalla SC potranno risultare favorevoli per una pronta risoluzione dell’infezione. Purtroppo, nelle forme severe di COVID-19, le molecole associate a SASP, cosi come fagocitosi e NETosi da parte rispettivamente dei macrofagi e neutrofili, possono non riuscire ad eliminare un eccessivo numero di cellule senescenti indotte dal virus, ed incrementaranno il processo infiammatorio con la produzione di grandi quantità di citochine infiammatorie (cytokine storm).  In questo lavoro, è stato dimostrato, in modelli sperimentali animali, che alcuni farmaci inibitori della SC definiti senolitici (in quanto inducono apoptosi delle cellule senescenti, come quelle indotte dal SARS-CoV-2), come Navitoclax o Dasatinib/Quercetin, eliminano le cellule senescenti infettate da SARS-CoV-2, mitigano la malattia infiammatoria polmonare, e riducono il cytokine storm. Questi dati suggeriscono l’impiego dei Senolitici come un nuovo trattamento terapeutico contro il COVID-19 grave e probabimente contro altre infezioni virali nell’uomo.

Chang ES, et al.

New-onset IgG autoantibodies in hospitalized patients with COVID-19

Nature Communications, https://www.nature.com/articles/s41467-021-25509-3

CONTENUTO: Studio caso-controllo condotto su 147 pazienti ospedalizzati per COVID-19, documentante la presenza di autoanticorpi tipicamente presenti nelle connettiviti rare in più del 50% dei pazienti COVID vs a meno del 15% dei controlli sani, e la produzione di tali autoanticorpi è direttamente correlata con la risposta immune all’infezione stessa. Questo dato potrebbe suggerire che, in pazienti affetti da COVID severo, si possano verificare le condizioni predisponenti a una perdita dei meccanismi di immunotolleranza.

COMMENTO: Questo lavoro sistematico dimostra una alta prevalenza di autoanticorpi in pazienti ospedalizzati per COVID-19 (oltre il 50%). Come è noto, l’autoimmunità è il risultato della rottura della tolleranza per le nostre proprie strutture molecolari (definite antigeni self), contro cui il sistema immunitario reagisce con la produzione di autoanticorpi o cellule T autoreattive, ognuno/a specifico/a per i vari determinanti antigenici self, e che possono provocare a volte gravi malattie autoimmuni. Gli autoanticorpi, riscontrati nei pazienti COVID-19, erano rivolti contro antigeni self simili a quelli che si riscontrano in vari tipi di malattie autoimmuni (sclerodermia, miosite, “overlap syndrome”, lupus, o altre malattie infiammatorie). In una alta percentuale dei pazienti, si riscontravano autoanticorpi rivolti contro diverse molecole o citochine infiammatorie (C1q, IL-17, IL-22, interferone [IFN]-gamma, IL-12, TNF ecc ecc) e soprattutto contro gli IFN di tipo I. Inoltre gli autori di questo lavoro dimostrano che tali autoanticorpi sono indotti dall’infezione e si correlano con la gravità della malattia. Questi dati, sebbene possano potenzialmente avere un interessante impatto nel COVID-19, non sono sorprendenti, perché una vasta quantità di autoanticorpi simili o diversi era stata già riscontrata in diverse infezioni virali acute o croniche come l’epatite A (HAV), B (HBV), o C (HCV), il citomegalovirus (CMV) HIV, mononucleosi (EBV), da parvovirus ed altre. E’ noto che i virus possono indurre autoreattività attraverso diversi meccanismi: cross-reattività tra antigeni virali ed antigeni self, svelamento di antigeni self dalle cellule infettate, infiammazione, ecc. Questi meccanismi indotti dai virus sono stati associati a vasculiti e danni renali, crioglobulinemia, sclerosi multipla, artrite reumatoide, ma nella maggior parte dei casi gli autoanticorpi rapresentano solo un “epifenomeno” che non evolve in malattie autoimmuni. Resta quindi da valutare se la presenza degli autoanticorpi nel COVID-19 si associ o meno allo sviluppo di chiare malattie autoimmuni. Un ulteriore aspetto controverso in questo lavoro deriva dal riscontro di un vasto numero di autoanticorpi contro citochine infiammatorie: se tali autoanticorpi sono associati al COVID-19, qual è il loro ruolo durante la fase di “cytokine storm”? vengono incrementati e quindi possono provocare fenomeni autoimmuni? Oppure potrebbero limitare le conseguenze del “cytokine storm” (COVID-19 grave), attraverso la neutralizzazione di citochine infiammatorie? Oppure non fare né l’uno né l’altro e quindi essere inutili? Sono tutte domande senza risposte.

Niessl J, et al.

Identification of resident memory CD8+ T cells with functional specificity for SARS-CoV-2 in unexposed oropharyngeal lymphoid tissue

Science, https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abk0894

CONTENUTO: Studio che dimostra la presenza di linfociti T CD8+ in grado di reagire alla presenza di SARS-CoV2 all’interno delle tonsille di una popolazione adulta e pediatrica non esposta al virus. Resta da capire se la presenza di tali linfociti si correla con un controllo più rapido dell’infezione da SARS-CoV2 o con un decorso clinico più lieve.

COMMENTO: I linfociti T denominati CD8 (cellule T CD8) sono le cellule immunitarie più efficienti per eliminare le cellule infettate o tumorali, attraverso la capacità di riconoscere specificamente strutture molecolari (antigeni) virali o tumorali. Un subset di queste cellule risiede naturalmente nei nostri tessuti, pronte ad intervenire velocemente in caso di infezioni o degenerazione tumorale, e per questo sono definite linfociti T della memoria residenti (TRM). Nel presente lavoro, gli autori brillantemente hanno investigato la presenza di cellule CD8 TRM nelle tonsille di bambini in seguito a tonsillectomia, eseguita prima dell’avvento di COVID-19 (cellule CD8 TRM pre-esistenti). Le tonsille sono un formidabile « fortino » dove risiedono cellule immunitarie armate e pronte a combattere patogeni che entrano attraverso le vie resporatorie. Molto interessante è stato il riscontro di cellule TRM specifiche per SARS-CoV-2 pre-esistenti (prima dell’avvento del COVID), le quali erano pressocchè tutte reclutate nelle tonsille e quasi per niente nel sangue periferico. Simili risultati sono stati evidenziati anche in adulti. Questi dati sono consistenti con precedenti risultati che dimostravano la presenza di linfociti T CD4 anti-SARS-CoV-2 pre-esistenti nel sangue periferico di soggetti sani prima della pandemia. Le cellule CD8 TRM pre-esistenti, riscontrate nelle tonsille dagli autori di questo lavoro, erano non solo specifiche per SARS-CoV-2, ma presentavano chiare caratterisitiche di cellule armate per combattere il virus in quanto proliferavano prontamente ed esprimevano la « signature » molecolare delle risposte da IFN di tipo I, citochine antivirali fondamentali per la pronta eliminazione dei virus. Resta da valutare se tali cellule CD8 TRM pre-esistenti siano coss-reattive con i comuni coronavirus del raffreddore, il che spiegherebbe la loro attivazione e reclutamento nelle tonsille, precedenti all’avvento della epidemia CDVID-19. Ulteriori studi saranno necessari per determinare se la presenza di queste cellule CD8 TRM pre-esistenti possa spiegare l’andamento favorevole in diversi soggetti infettati con SARS-CoV-2, attraverso un veloce contenimento della diffusione virale e la riduzione della progressione di COVID-19.

Lili Ren et al

Dynamics of the Upper Respiratory Tract Microbiota and its Association with Mortality in COVID-19

 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202103-0814OC

CONTENUTO: Studio osservazionale prospettico di sequenziamento massivo mediante metatrascrittomica su 588 tamponi orofaringei (192 pazienti COVID-19, di cui 39 deceduti, e 95 controlli sani), con l’obiettivo di caratterizzare le variazioni nel microbiota delle alte vie respiratorie e la loro correlazione con l’andamento clinico dei pazienti affetti da COVID-19 rispetto ai controlli sani. I pazienti con COVID-19, ed in maggior misura i pazienti deceduti, presentavano un’alterazione significativa del microbiota delle alte vie respiratorie rispetto ai controlli sani, correlata con un aumento di concentrazione delle citochine pro-infiammatorie e con un aumento di mortalità.

COMMENTO: In generale lostudio del microbiota rappresenta una delle più importanti acquisizioni della recente ricerca medica. Lo studio è ben condotto con una casistica significativa e tale da poter trarre delle conclusioni su questo argomento. L’indicazione più rilevante che emerge è che le forme gravi e mortali si correlano con l’aumento delle citochine pro infiammatorie, espressione di una fase avanzata di malattia. Inoltre questa alterazione è già presente all’ingresso e tale si mantiene fino alla dimissione/exitus, il che potrebbe essere utile per precocemente identificare i soggetti nei quali è prevedibile una forma più grave e per i quali somministrare anticorpi monoclonali specifici.

Holmes E.C. et al.

The origins of SARS-CoV-2: A critical review

Cell; file:///C:/Users/00122705/Downloads/1-s2.0-S0092867421009910-main.pdf

CONTENUTO: Review molto chiara sulle evidenze a supporto dell’origine zoonotica di SARS-CoV-2, sul ruolo dei mercati di animali vivi e sui gap mancanti per arrivare alla chiara definizione di un ospite intermedio. Vengono anche valutate criticamente le teorie a supporto dell’ipotesi della « fuga del virus » dal laboratorio di Wuhan.

COMMENTO : eddy holmes e un po il papà delle evoluzione virale. Una review completa che analizza tutti gli aspetti dell’origine del virus assolutamente da non perdere questa lettura

COVID-19 Host genetic initiative

Mapping the human genetic architecture of COVID-19

Nature, July 2021; doi.org/10.1038/s41586-021-03767-x

COMMENTO : The genetic makeup of an individual contributes to susceptibility and response to viral infection. While environmental, clinical and social factors play a role in exposure to SARS-CoV-2 and COVID-19 disease severity1,2, host genetics may also be important. Identifying host-specific genetic factors may reveal biological mechanisms of therapeutic relevance and clarify causal relationships of modifiable environmental risk factors for SARS-CoV-2 infection and outcomes. We formed a global network of researchers to investigate the role of human genetics in SARS-CoV-2 infection and COVID-19 severity. We describe the results of three genome-wide association meta-analyses comprised of up to 49,562 COVID-19 patients from 46 studies across 19 countries. We reported 13 genome-wide significant loci that are associated with SARS-CoV-2 infection or severe manifestations of COVID-19. Several of these loci correspond to previously documented associations to lung or autoimmune and inflammatory diseases3–7. They also represent potentially actionable mechanisms in response to infection. Mendelian Randomization analyses support a causal role for smoking and body mass index for severe COVID-19 although not for type II diabetes. The identification of novel host genetic factors associated with COVID-19, with unprecedented speed, was made possible by the community of human genetic researchers coming together to prioritize sharing of data, results, resources and analytical frameworks. This working model of international collaboration underscores what is possible for future genetic discoveries in emerging pandemics, or indeed for any complex human disease.

Vanderbeke L et al

Monocyte-driven atypical cytokine storm and aberrant neutrophil activation as key mediators of COVID-19 disease severity

Nature, July 2021 ; DOI: 10.1038/s41467-021-24360-w

COMMENTO : Epidemiological and clinical reports indicate that SARS-CoV-2 virulence hinges upon the triggering of an aberrant host immune response, more so than on direct virus-induced cellular damage. To elucidate the immunopathology underlying COVID-19 severity, we perform cytokine and multiplex immune profiling in COVID-19 patients. We show that hypercytokinemia in COVID-19 differs from the interferon-gamma-driven cytokine storm in macrophage activation syndrome, and is more pronounced in critical versus mild-moderate COVID-19. Systems modelling of cytokine levels paired with deep-immune profiling shows that classical monocytes drive this hyper-inflammatory phenotype and that a reduction in T-lymphocytes correlates with disease severity, with CD8+ cells being disproportionately affected. Antigen presenting machinery expression is also reduced in critical disease. Furthermore, we report that neutrophils contribute to disease severity and local tissue damage by amplification of hypercytokinemia and the formation of neutrophil extracellular traps. Together our findings suggest a myeloid-driven immunopathology, in which hyperactivated neutrophils and an ineffective adaptive immune system act as mediators of COVID-19 disease severity.

Breton G et al

Persistent Cellular Immunity to SARS-CoV-2 Infection

BioRXiv, April 2021 ;  DOI: 10.1084/jem.20202515

COMMENTO: SARS-CoV-2 is responsible for an ongoing pandemic that affected millions of individuals around the globe. To gain further understanding of the immune response in recovered individuals we measured T cell responses in paired samples obtained an average of 1.3 and 6.1 months after infection from 41 individuals. The data indicate that recovered individuals show persistent polyfunctional SARS-CoV-2 antigen specific memory that could contribute to rapid recall responses. In addition, recovered individuals show enduring immune alterations in relative numbers of CD4+ and CD8+ T cells, expression of activation/exhaustion markers, and cell division.

Jung JH et al

SARS-CoV-2-specific T cell memory is sustained in COVID-19 convalescent patients for 10 months with successful development of stem cell-like memory T cells

Nature, June 2021; DOI: 10.1038/s41467-021-24377-1

COMMENTO: Memory T cells contribute to rapid viral clearance during re-infection, but the longevity and differentiation of SARS-CoV-2-specific memory T cells remain unclear. Here we conduct ex vivo assays to evaluate SARS-CoV-2-specific CD4+ and CD8+ T cell responses in COVID-19 convalescent patients up to 317 days post-symptom onset (DPSO), and find that memory T cell responses are maintained during the study period regardless of the severity of COVID-19. In particular, we observe sustained polyfunctionality and proliferation capacity of SARS-CoV-2-specific T cells. Among SARS-CoV-2-specific CD4+ and CD8+ T cells detected by activation-induced markers, the proportion of stem cell-like memory T (TSCM) cells is increased, peaking at approximately 120 DPSO. Development of TSCM cells is confirmed by SARS-CoV-2-specific MHC-I multimer staining. Considering the self-renewal capacity and multipotency of TSCM cells, our data suggest that SARS-CoV-2-specific T cells are long-lasting after recovery from COVID-19, thus support the feasibility of effective vaccination programs as a measure for COVID-19 control.

Bloom JD

Recovery of deleted deep sequencing data sheds more light on the early Wuhan SARS-CoV-2 epidemic

bioRXiv – preprint, June 2021; doi.org/10.1101/2021.06.18.449051

COMMENTO: The origin and early spread of SARS-CoV-2 remains shrouded in mystery. Here I identify a data set containing SARS-CoV-2 sequences from early in the Wuhan epidemic that has been deleted from the NIH's Sequence Read Archive. I recover the deleted files from the Google Cloud, and reconstruct partial sequences of 13 early epidemic viruses. Phylogenetic analysis of these sequences in the context of carefully annotated existing data suggests that the Huanan Seafood Market sequences that are the focus of the joint WHO-China report are not fully representative of the viruses in Wuhan early in the epidemic. Instead, the progenitor of known SARS-CoV-2 sequences likely contained three mutations relative to the market viruses that made it more similar to SARS-CoV-2's bat coronavirus relatives.

Lei Y et al

SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2

Circulation, December 2020 ; DOI: 10.1101/2020.12.04.409144

COMMENTO : SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) infection relies on the binding of S protein (Spike glycoprotein) to ACE (angiotensin-converting enzyme) 2 in the host cells. Vascular endothelium can be infected by SARS-CoV-2,1 which triggers mitochondrial reactive oxygen species production and glycolytic shift.2 Paradoxically, ACE2 is protective in the cardiovascular system, and SARS-CoV-1 S protein promotes lung injury by decreasing the level of ACE2 in the infected lungs.3 In the current study, we show that S protein alone can damage vascular endothelial cells (ECs) by downregulating ACE2 and consequently inhibiting mitochondrial function.

Scheid JF et al

B cell genomics behind cross-neutralization of SARS-CoV-2 variants and SARS-CoV

Cell, june 2021; DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.032

COMMENTO: Monoclonal antibodies (mAbs) are a focus in vaccine and therapeutic design to counteract severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and its variants. Here, we combined B cell sorting with single-cell VDJ and RNA sequencing (RNA-seq) and mAb structures to characterize B cell responses against SARS-CoV-2. We show that the SARS-CoV-2-specific B cell repertoire consists of transcriptionally distinct B cell populations with cells producing potently neutralizing antibodies (nAbs) localized in two clusters that resemble memory and activated B cells. Cryo-electron microscopy structures of selected nAbs from these two clusters complexed with SARS-CoV-2 spike trimers show recognition of various receptor-binding domain (RBD) epitopes. One of these mAbs, BG10-19, locks the spike trimer in a closed conformation to potently neutralize SARS-CoV-2, the recently arising mutants B.1.1.7 and B.1.351, and SARS-CoV and cross-reacts with heterologous RBDs. Together, our results characterize transcriptional differences among SARS-CoV-2-specific B cells and uncover cross-neutralizing Ab targets that will inform immunogen and therapeutic design against coronaviruses.

Zhou H et al

Identification of novel bat coronaviruses sheds light on the evolutionary origins of SARS-CoV-2 and related viruses

Cell, June 2021 ; doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.008

COMMENTO : Despite the discovery of animal coronaviruses related to SARS-CoV-2, the evolutionary origins of this virus are elusive. We describe a meta-transcriptomic study of 411 bat samples collected from a small geographical region in Yunnan province, China, between May 2019 and November 2020. We identified 24 full-length coronavirus genomes, including four novel SARS-CoV-2 related and three SARS-CoV related viruses. Rhinolophus pusillus virus RpYN06 was the closest relative of SARS-CoV-2 in most of the genome, although it possessed a more divergent spike gene. The other three SARS-CoV-2 related coronaviruses carried a genetically distinct spike gene that could weakly bind to the hACE2 receptor in vitro. Ecological modeling predicted the co-existence of up to 23 Rhinolophus bat species, with the largest contiguous hotspots extending from South Laos and Vietnam to southern China. Our study highlights the remarkable diversity of bat coronaviruses at the local scale, including close relatives of both SARS-CoV-2 and SARS-CoV.

Turner JS et al

SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans

Nature, May 2021; DOI: 10.21203/rs.3.rs-132821/v1

COMMENTO : Long-lived bone marrow plasma cells (BMPCs) are a persistent and essential source of protective antibodies1–7. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) convalescent individuals have a significantlylowerrisk of reinfection8–10. Nonetheless, it has been reportedthat anti-SARS-CoV-2 serum antibodies experience rapiddecay in the first few monthsafter infection, raisingconcernsthat long-livedBMPCsmay not begenerated and humoral immunity against this virus maybe short-lived11–13. Here we demonstrate that in patients whoexperiencedmild infections (n=77), serum anti-SARS-CoV-2 spike (S) antibodiesdeclinerapidly in the first 4 monthsafter infection and then more gradually over the following 7 months, remainingdetectable at least 11 monthsafter infection. Anti-Santibodytiterscorrelatedwith the frequency of S-specificBMPCsobtainedfrombonemarrowaspirates of 18 SARS-CoV-2 convalescent patients 7 to 8 monthsafter infection. S-specificBMPCswere not detected in aspiratesfrom 11 healthysubjectswith no history of SARS-CoV-2 infection. We demonstrate that S-binding BMPCs are quiescent, indicating that they are part of a long-livedcompartment. Consistently, circulating resting memory B cellsdirectedagainst the S proteinweredetected in the convalescent individuals. Overall, we show that SARS-CoV-2 infection induces a robustantigen-specific, long-lived humoral immune response in humans.

Liu Y et al

An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies

Cell, May 2021; doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.032

COMMENTO : Antibodiesagainst the receptor-binding-domain of the SARS-CoV-2 spike proteinprevent SARS-CoV-2 infection. However, the effects of antibodiesagainstother spike proteindomains are largelyunknown. Here, wescreened a series of anti-spike monoclonal antibodiesfrom COVID-19 patients, and foundthatsome of antibodiesagainst the N-terminal-domain (NTD) induced the open conformation of receptor binding domain (RBD) and thusenhanced the binding capacity of the spike protein to ACE2 and infectivity of SARS-CoV-2. Mutationa lanalysisrevealedthat all the infectivity-enhancing antibodies recognized a specific site on the NTD. Structural analysis demonstrated that all the infectivity-enhancingantibodiesbound to NTD in a similarmanner. The antibodiesagainstthisinfectivity-enhancing site weredetected at high levels in severe patients. Moreover, weidentifiedantibodiesagainst the infectivity-enhancing site in uninfecteddonors, albeit at a lowerfrequency. These findings demonstrate that not only neutralizing antibodies but also enhancingantibodies are producedduring SARS-CoV-2 infection.

Callaway E et al

Coronavirus variants get Greek names — but will scientists use them?

Nature , June 2021; doi.org/10.1038/d41586-021-01483-0

COMMENTO : When researchers in South Africa spotted a highly mutated strain of coronavirus driving the country’s second wave in late 2020, they called it variant 501Y.V2. Naming schemes developed by other scientists have calledit B.1.351, 20H/501Y.V2 and GH/501Y.V2. But many media outlets — and somescientists — describe the same virus as ‘the South African variant’.

To quell such confusion and avoid geographical stigmas, everyone should nowjust call it ‘Beta’, according to a naming scheme announced on 31 May by the World HealthOrganization (WHO) in Geneva.

World Health Organization

Tracking SARS-CoV-2 variants

https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/

COMMENTO : WHO and its international networks of experts are monitoring changes to the virus sothat if significant mutations are identified, we can inform countries and the public about any changes needed to react to the variant, and preventits spread. Globally, systems have been established and are beingstrengthened to detect“signals” of potentialVOIs or VOCs and assess these based on the risk posed to global public health. National authorities may choose to designate other variants of local interest/concern.

Current strategies and measures recommended by WHO continue to work against virus variants identified since the start of the pandemic

 Low JS et al

Clonal analysis of immunodominance and cross-reactivity of the CD4 T cell response to SARS-CoV-2

Science, May 2021; DOI: 10.1126/science.abg8985

COMMENTO : The identification of CD4+ T cell epitopesis instrumental for the design of subunit vaccines for broad protection against coronaviruses. Here we demonstrate in COVID-19-recovered individuals a robust CD4+ T cell response to naturally processed SARS-CoV-2 spike (S) and nucleoprotein (N), including effector, helper, and memory T cells. By characterizing 2943 S-reactive T cell clones from 34 individuals, we foundthat 34% of clones and 93% of individuals recognized a conserved immunodominant S346-365 region within the RBD comprising nested HLA-DR- and HLA-DP-restrictedepitopes. Usingpre- and post-COVID-19 samples and S proteins from endemic coronaviruses, we identify cross-reactive T cell stargeting multiple S protein sites. The immunodominant and cross-reactive epitopes identified can inform vaccination strategies to counteractemerging SARS-CoV-2 variants.

Series from The Lancet journals

COVID-19: Pathophysiology of Acute Disease

https://www.thelancet.com/series/COVID-19-pathophysiology

COMMENTO : Acute respiratory manifestations are the most common feature of severe COVID-19, but extrapulmonary features of acute disease have also been reported. Emerging evidence indicates that COVID-19 has distinctive pathophysiological features that set the disease apart from respiratory failure of other origins. In the first of a Series of four papers, Ignacio Rubio and colleagues provide a comprehensive review of the pathophysiology and phenotypes of COVID-19. The challenges and promise of therapeutically targeting the pleiotropic cytokine interleukin-6 are considered in the second and third papers in the Series. Finally, a fourth paper considers the contributions of viral infection of the alveolar compartment and immunothrombosis of the juxtaposedpulmonary vascular compartment in severe COVID-19. Important questions remain about the clinicalcomplexities and underlyingmechanisms of COVID-19. Directions for future research are proposedwith the aim of gaining a fullerunderstanding of the pathophysiology of COVID-19 and subsequently improving management and outcomes for patients.

Osuchowski MF et al

The COVID-19 puzzle: deciphering pathophysiology and phenotypes of a new disease entity

The Lancet, May 2021; doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00218-6

COMMENTO : The zoonotic SARS-CoV-2 virus that causes COVID-19 continues to spread worldwide, with devastating consequences. While the medical community has gained insight into the epidemiology of COVID-19, important questions remain about the clinical complexities and underlying mechanisms of disease phenotypes. Severe COVID-19 most commonly involves respiratory manifestations, although other systems are also affected, and acute disease is often followed by protracted complications. Such complex manifestations suggestthat SARS-CoV-2 dysregulates the host response, triggeringwide-rangingimmuno-inflammatory, thrombotic, and parenchymalderangements. Wereview the intricacies of COVID-19 pathophysiology, its various phenotypes, and the anti-SARS-CoV-2 host response at the humoral and cellular levels. Some similarities exist between COVID-19 and respiratory failure of other origins, but evidence for many distinctive mechanistic feature sindicates that COVID-19 constitutes a new disease entity, with emerging data suggesting involvement of an endotheliopathy-centred pathophysiology. Further research, combining basic and clinical studies, is needed to advance understanding of pathophysiological mechanisms and to characterise immuno-inflammatory derangements across the range of phenotypes to enable optimum care for patients with COVID-19.

DeMerle K et al

Precision Medicine for COVID-19 Phenotype Anarchy or Promise Realized?

JAMA, May 2021; doi:10.1001/jama.2021.5248

COMMENTO : Ataxonomic revolution is occurring in medicine. Spurred by the halcyon vision of targeted “precision” therapy and enabled by access to massive electronic health data sets, high-through put multichannel, molecular diagnostic assays, and advances in the understanding of diseasebiology, researchers have generated a plethora of new disease subclassifications. Variably termed “phenotypes,” “endotypes,” or “subtypes,” these patient groups can share symptoms, biology, or prognosis and are proposed as the basis for precision care.

The fast-paced research of SARS-CoV-2 has followed suit, with more than 60 subtypes proposed in the last year (eTable and eFigure in the Supplement). These subtypes range from simple classifications such as the H or L phenotypes of COVID-19–related acute respiratory distress syndrome to emerging groups organized from machine learning methods on large data sets. This View point examines the complexity of COVID-19 subtype classification and the implications for precision medicine.

Papayanni P et al

Vaccinated and convalescent donor-derived SARS-CoV-2-specific T cells as adoptive immunotherapy for high-risk COVID-19 patients

CID, April 2021; DOI: 10.1093/cid/ciab371

COMMENTO : Background : Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) pandemic poses an urgent need for the development of effective therapies for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).

Methods : We first tested SARS-CoV-2-specific T-cell (CοV-2-ST) immunity and expansion in unexposeddonors, COVID-19 infected individuals (convalescent), asymptomatic PCR-positive subjects, vaccinated individuals, non-ICU hospitalized patients and ICU patients who eithe rrecovered and were discharged (ICU recovered) or had a prolongedstay and/or died (ICU critical). CoV-2-STs were generated from all types of donors and underwentphenotypic and functional assessment.

Results : We demonstrate causal relationship between the expansion of endogenous CoV-2-STs and the disease outcome; insufficient expansion of circulating CoV-2-STs, identified hospitalized patients at high-risk for an adverse outcome. CoV-2-STs with a similarly functional and non-alloreactive, albeithighlycy to toxic, profile against SARS-CoV-2 could be expanded from both convalescent and vaccinated donors generating clinical-scale, SARS-CoV-2-specific T-cellproducts with functional activity against both the unmutated virus and its B.1.1.7 variant. In contrast, critical COVID-19 patient-originating CoV-2-STs failed to expand, recapitulating the in vivo failure of CoV-2-specific T-cellimmunity to control the infection. CoV-2-STs generatedfromasymptomatic PCR+ individuals presented only weak responses where as their counter parts originating from exposed to other seasonal coronaviruses subjects failed to kill the virus, thusdisempowering the hypothesis of protective cross-immunity.

Conclusions : Overall, we provide evidence on risk stratification of hospitalized COVID-19 patients and the feasibility of generating powerful CoV-2-ST products from both convalescent and vaccinated donors as an “off-the shelf” T-cell immunotherapy for high-risk patients.

Ravindra NG et al

Single-cell longitudinal analysis of SARS-CoV-2 infection in human airway epithelium identifies target cells, alterations in gene expression, and cell state changes

Plos One, March 2021 ; doi.org/10.1371/journal.pbio.3001143

COMMENTO : There are currently limited Food and Drug Administration (FDA)-approved drugs and vaccines for the treatment or prevention of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Enhanced understanding of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection and pathogenesis is critical for the development of therapeutics. To provide insight into viral replication, cell tropism, and host–viral interactions of SARS-CoV-2, we performed single-cell (sc) RNA sequencing (RNA-seq) of experimentally infected human bronchial epithelial cells (HBECs) in air–liquid interface (ALI) cultures over a time course. This revealed novel polyadenylated viral transcripts and highlighted ciliated cells as a major target at the onset of infection, which we confirmed by electron and immunofluorescence microscopy. Over the course of infection, the cell tropism of SARS-CoV-2 expands to other epithelial cell types including basal and club cells. Infection induces cell-intrinsic expression of type I and type III interferons (IFNs) and interleukin (IL)-6 but not IL-1. This results in expression of interferon-stimulated genes (ISGs) in both infected and bystander cells. This provides a detailed characterization of genes, cell types, and cell state changes associated with SARS-CoV-2 infection in the human airway.

Choe H et al

How SARS-CoV-2 first adapted in humans

Science, April 2021 ; DOI: 10.1126/science.abi4711

COMMENTO : Viruses need entry proteins to penetrate the cells where they will replicate. The severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2) version is called the spike or S protein. The S protein, also the target of the current vaccines, is quickly adapting to its new human hosts. It took its first major step in this direction early in 2020, when its amino acid 614 (of 1297) changed from an aspartic acid (D) to a glycine (G). Viruses bearing this D614G mutation transmit among humans more rapidly and now form the majority in circulation. On page 525 of this issue, Zhang et al. use careful structural analyses to reveal how D614G changed the S protein to accelerate the pandemic.

Riou C et al

Relationship of SARS-CoV-2-specific CD4 response to COVID-19 severity and impact of HIV-1 and Tuberculosis co-infection

The Journal of Clinical Investigation, May 2021; doi.org/10.1172/JCI149125

COMMENTO : T cells are involved in control of COVID-19, but limited knowledge is available on the relationship between antigen-specific T cell response and disease severity. Here, we assessed the magnitude, function and phenotype of SARS-CoV-2-specific CD4 T cells in 95 hospitalized COVID-19 patients (38 of them being HIV-1 and/or tuberculosis (TB) co-infected) and 38 non-COVID-19 patients, using flow cytometry. We showed that SARS-CoV-2-specific CD4 T cell attributes, rather than magnitude, associates with disease severity, with severe disease being characterized by poor polyfunctional potential, reduced proliferation capacity and enhanced HLA-DR expression. Moreover, HIV-1 and TB co-infection skewed the SARS-CoV-2 T cell response. HIV-1 mediated CD4 T cell depletion associated with suboptimal T cell and humoral immune responses to SARS-CoV-2; and a decrease in the polyfunctional capacity of SARS-CoV-2-specific CD4 T cells was observed in COVID-19 patients with active TB. Our results also revealed that COVID-19 patients displayed reduced frequency of Mtb-specific CD4 T cells, with possible implications for TB disease progression. There results corroborate the important role of SARS-CoV-2-specific T cells in COVID-19 pathogenesis and support the concept of altered T cell functions in patients with severe disease.

Ghai RR et al

Animal Reservoirs and Hosts for Emerging Alphacoronaviruses and Betacoronaviruses

Emerging Infectious Diseases, February 2021; DOI: 10.3201/eid2704.203945

COMMENTO : The ongoing global pandemiccaused by coronavirus disease has once again demonstrated the role of the family Coronaviridae in causing human disease outbreaks. Because severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 was first detected in December 2019, information on its tropism, host range, and clinical manifestations in animalsis limited. Given the limited information, data from other coronaviru sesmightbeuseful for informing scientific inquiry, risk assessment, and decision-making. Were view edendemic and emerging infections of alphacoronaviruses and betacoronaviruses in wildlife, livestock, and companion animals and provide information on the receptor use, known hosts, and clinical signs associated with each host for 15 coronaviruses detected in humans and animals. This information can beused to guide implementation of a One Health approach tha tinvolves humanhealth, animal health, environmental, and other relevant partners in developing strategies for preparedness, response, and control to current and future coronavirus diseasethreats.

Attaway AH et al

Severe covid-19 pneumonia: pathogenesis and clinical management

BMJ, March 2021; doi.org/10.1136/bmj.n436

COMMENTO: Severe covid-19 pneumonia has posed critical challenges for the research and medical communities. Older age, male sex, and comorbidities increase the risk for severe disease. For people hospitalized with covid-19, 15-30% will go on to develop covid-19 associated acute respiratory distress syndrome (CARDS). Autopsy studies of patients who died of severe SARS CoV-2 infection reveal presence of diffuse alveolar damage consistent with ARDS but with a higher thrombus burden in pulmonary capillaries. When used appropriately, high flow nasal cannula (HFNC) may allow CARDS patients to avoid intubation, and does not increase risk for disease transmission. During invasive mechanical ventilation, low tidal volume ventilation and positive end expiratory pressure (PEEP) titration to optimize oxygenation are recommended. Dexamethasone treatment improves mortality for the treatment of severe and critical covid-19, while remdesivir may have modest benefit in time to recovery in patients with severe disease but shows no statistically significant benefit in mortality or other clinical outcomes. Covid-19 survivors, especially patients with ARDS, are at high risk for long term physical and mental impairments, and an interdisciplinary approach is essential for critical illness recovery.

Sokal A et al

Maturation and persistence of the anti-SARS-CoV-2 memory B cell response

Cell, February 2021; doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.050

COMMENTO : Memory B cells play a fundamental role in host defenses against viruses, but to date, their role has been relatively unsettled in the context of SARS-CoV-2. We report here a longitudinal single-cell and repertoire profiling of the B cell response up to 6 months in mild and severe COVID-19 patients. Distinct SARS-CoV-2 spike-specific activated B cell clones fueled an early antibody-secreting cell burst as well as a durable synchronous germinal center response. While highly mutated memory B cells, including pre-existing cross-reactive seasonal Betacoronavirus-specific clones, were recruited early in the response, neutralizing SARS-CoV-2 RBD-specific clones accumulated with time and largely contributed to the late, remarkably stable, memory B cell pool. Highlighting germinal center maturation, these cells displayed clear accumulation of somatic mutations in their variable region genes over time. Overall, these findings demonstrate that an antigen-driven activation persisted and matured up to 6 months after SARS-CoV-2 infection and may provide long-term protection.

Schultze JL et al

COVID-19 and the human innate immune system

Cell, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742100218X

COMMENTO : The introduction of SARS-CoV-2 into the human population represents a tremendous medical and economical crisis. Innate immunity - as the first line of defense of our immune system - plays a central role in combating this novel virus. Here, weprovide a conceptual framework for the interaction of the humaninnate immune system with SARS-CoV-2 to link the clinical observations with experimental findings that have been made during the first year of the pandemic. Were view evidence that variability in innate immune system components among humansis a main contributor to the heterogeneous disease courses observed for COVID-19, the diseases pectruminduced by SARS-CoV-2. A better understanding of the pathophysiological mechanismsobserved for cells and soluble mediators involved in innateimmunityis a prerequisite for the development of diagnostic markers and therapeutic strategie stargeting COVID-19. However, this will also require additional studies addressing causality of events, which isso far lacking behind.

Combes AJ et al

Global absence and targeting of protectiveimmune states in severe COVID-19

Science, January 2021; doi.org/10.1038/s41586-021-03234-7

COMMENTO : While SARS-CoV-2 infection has pleiotropic and systemiceffects in some patients,manyothersexperiencemildersymptoms. Wesought a holisticunderstanding of thesevere/mild distinction in COVID-19 pathology, and itsorigins. Weperformed awhole-bloodpreserving single-cellanalysisprotocol to integrate contributions fromall major cell types includingneutrophils, monocytes, platelets, lymphocytes and thecontents of serum. Patients withmild COVID-19 disease display a coordinated patternof interferon-stimulatedgene (ISG) expression acrosseverycell population and thesecells are systemically absent in patients withseveredisease. SevereCOVID-19 patientsalsoparadoxicallyproducevery high anti-SARS-CoV-2 antibodytiters and have lowerviral load as compared to milddisease. Examination of the serumfromsevere patientsdemonstratesthattheyuniquelyproduceantibodiesthatfunctionally block theproduction of the milddisease-associated ISG-expressingcells, by engagingconservedsignaling circuits thatdampen cellular responses to interferons.Over zealous antibody responses pit the immune system against itself in many COVID-19 patients and perhaps in other viral infections and this study define stargets for immunotherapies in severe patients to re-engage viral defense.

Gaebler C et al

Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2

Nature, January 2021 ; doi.org/10.1038/s41586-021-03207-w

COMMENTO: Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) has infected 78 million individuals and is responsible for over 1.7 million deaths to date. Infection is associated with development of variable levels of antibodies with neutralizing activity that can protect against infection in animal models. Antibody levels decrease with time, but the nature and quality of the memory B cells that would be called upon to produce antibodies upon re-infection has not been examined. Here we report on the humoral memory response in a cohort of 87 individuals assessed at 1.3 and 6.2 months after infection. We find that IgM, and IgG anti-SARS-CoV-2 spike protein receptor binding domain (RBD) antibody titres decrease significantly with IgA being less affected. Concurrently, neutralizing activity in plasma decreases by fivefold in pseudotype virus assays. In contrast, the number of RBD-specific memory B cells is unchanged. Memory B cells display clonal turnover after 6.2 months, and the antibodies they express have greater somatic hypermutation, increased potency and resistance to RBD mutations, indicative of continued evolution of the humoral response. Analysis of intestinal biopsies obtained from asymptomatic individuals 4 months after the onset of coronavirus disease-2019 (COVID-19), using immunofluorescence, or polymerase chain reaction, revealed persistence of SARS-CoV-2 nucleic acids and immunoreactivity in the small bowel of 7 out of 14 volunteers. We conclude that the memory B cell response to SARS-CoV-2 evolves between 1.3 and 6.2 months after infection in a manner that is consistent with antigen persistence.

CoV-2 can be confirmed additional research is required.

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