Loftus TJ, et al.

Overlapping but Disparate Inflammatory and Immunosuppressive Responses to SARS-CoV-2 and Bacterial Sepsis: An Immunological Time Course Analysis

Front Immunol.,

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.792448/full?utm_source=F-NTF&utm_medium=EMLX&utm_campaign=PRD_FEOPS_20170000_ARTICLE

CONTENUTO : In un contesto epidemiologico in cui parte della popolazione è immunizzata nei confronti di SARS-CoV2, ma le restrizioni sono più rilassate, il virus continua a circolare sotto la pressione evolutiva che los pinge verso un escape immunologico sempre maggiore. Questo studio, condotto in vitro, dimostra che l’interfaccia tra il « Receptor Binding Domain » e il suo recettore, ACE2, può sopportare un notevole numero di mutazioni conservado la sua funzione, consentendo però una sempre maggiore resitenza nei confronti dell’azione anticorpale.

COMMENTO : Intressante lavoro che profila gli eventi evolutivi che condizionano la sopravvivenza di SARS-CoV-2, attraverso mutazioni a livello del receptor binding domain (RBD), cioè la parte della proteina spike del virus che lega il recettore ACE2 presente sulle cellule dell’ospite e permette l’infezione. Tali mutazioni a livello di RBD sono favorevoli per la sopravvivenza evolutiva del virus se non interferiscono con il legame con ACE2 (e quindi con la capacità infettante virale), ma interferiscono soltanto con il legame degli anticorpi specifici, allo scopo di evitare il potere neutralizzante degli anticorpi (escape). Gli autori hanno identificato delle mutazioni a livello del RBD virale potenzialmente critiche per fare escape, in quanto esse, sotto la pressione immunologica, modificano la struttura di RBD, attraverso l'aggiunta di una catena glucidica a livello dell'atomo di azoto (N) di una catena laterale dell’aminoacidico asparagina (N-glicosilazione). Tale modifica biochimica avviene normalmente durante la sintesi proteica, affinchè la proteina glicosilata assuma la struttura tridimensionale corretta per la propra funzione. SARS-CoV-2 impiega questo meccanismo per generare nuove varianti che presentano diversi nuovi siti di N-glicosilazione. Ovviamente le varianti con maggior numero di cambiamenti dati dalla N-glicosilazione a livello di RBD sono più capaci di fare escape dagli anticorpi neutralizzanti in vitro, ma, attenzione, sono anche meno capaci di infettare perchè interferiscono con il legame con ACE2. D’altro canto questo bilanciamento sarebbe alla lunga favorevole per la selezione evolutiva virale in quanto permetterebbe che altre nuove mutazioni si possano selezionare sia per resistere ancora di più alla pressione immunologica, sia per ripristinare la capacità infettante del virus. La buona notizia è che comunque tali mutazioni indotte dalla N-glicosilazione, riducono solo parzialmente (soltanto di circa il 30%) la capacità neutralizzante degli anticorpi generati dopo vaccinazione (vaccini mRNA), soprattutto dopo ripetute somministrazioni del vaccino, il quale pertanto risulta molto efficace anche contro queste varianti. Teniamo sempre presente, inoltre, che tali varianti, anche quando capaci di fare escape dagli anticorpi e quindi di infettare, difficilmente potrebbero procurare malattie severe, e più difficilmente morte, nei vaccinati o guariti da una precedente infezione COVID-19, in quanto intervengo i famosi linfociti T che elimimano specificamente qualunque cellula infettata (serbatoio virale). A questo livello, i linfociti T « se ne fregano » della N-glicosilazione, in quanto vengono generati centinaia di linfociti T ognuno specifico per un pezzettino (peptide) del SARS-CoV-2, proprio per evitare che poche mutazioni possano interferire con la loro capacità di riconoscimento.

Schneider J, et al.

Postmortem investigation of fatalities following vaccination with COVID-19 vaccines

Int J Legal Med. , https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00414-021-02706-9

CONTENUTO E COMMENTO : Questo studio riporta i dati di indagini post mortem eseguite su 18 persone decedute in seguito a somministrazione di vaccinazione anti COVID-19 (9 con Vaxzevria, 5 con Comirnaty, 3 con Spikevax, e 1 con Janssen), al fine di identificare una possibile relazione causale tra vaccinazione e morte. Tutti i casi sono stati sottoposti ad autopsia completa, analisi istopatologiche e virologiche e ad eventuale diagnostica dell’anafilassi, della trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino (VITT), del metabolismo del glucosio ed esami neuropatologici. In 13 casi la causa del decesso è stata attribuita a patologie pre-esistenti, concordemente con l’assenza di causalità alle indagini post mortem. In quattro casi c’era evidenza macromorfologica di VITT (3 post Vaxzevria e 1 post Janssen), che solo in 2 casi è stata causa probabile di morte; in un caso una miocardite post Cominarty è risultata essere la causa del decesso, con possibile relazione causale con la vaccinazione seppur non dimostrabile oltre ogni ragionevole dubbio. Tali risultati dimostrano la necessità di indagini post mortem sui decessi occorsi post vaccinazione anti COVID-19, non solo autoptiche e istopatologiche ma combinate con esami neuropatologici e diagnostica di laboratorio, al fine di identificare una possibile relazione causale tra vaccinazione e decesso.

El Sahly H.M. et al.

Efficacy of the mRNA-1273 SARS-CoV-2Vaccine at Completion of Blinded Phase

NEJM , https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2113017?articleTools=true

CONTENUTO : un analisi ad interim al completamento della fase in cieco di uno studio di fase III observer-blinded controllato verso placebo per la valutazione dell’efficacia, della immunogenicità e della sicurezza del vaccino mRNA-1273 Sars-CoV2 vs. Placebo, condotto su una popolazione di 30.415 volontari. (15.209 vaccinati vs 15.209 placebo) condotto dal 27 giugno al 23 ottobre 2020. Criteri di inclusione : età >18 aa, non precedenti infezioni da Sars-CoV2, alto rischio di infezione o di malattia severa (o entrambe). I partecipanti sono stati assegnati in maniera casuale in un rapporto di 1 :1 nei due gruppi. End-point primario : prevenzione dell’infezione da Sars-CoV2 insorta a 14 giorni dopo la seconda dose di vaccino, in pazienti senza pregressa infezione da Sars-CoV2. L’efficacia nel prevenire la malattia da Sars-CoV2 è stata del 93.2%, (55 confermati nel gruppo dei vaccinati vs. 744 nel gruppo placebo) L’efficacia nel prevenire la malattia severa è stata del 98.2% (2 casi nei vaccinati vs. 106 nel gruppo placebo). L’efficacia nel prevenire un’infezione asintomatica a 14 giorni dalla seconda somministrazione di vaccino è stata del 63% (214 vaccinati vs 498 nel gruppo placebo). Effetti avversi correlati all’iniezione sono stati evidenziati nel 13.9% dei vaccinati vs. 8.5% del gruppo placebo, con 12 casi di eventi avversi severi nel gruppo dei vaccinati vs 4 nel gruppo placebo. In conclusione tale vaccino si dimostra efficace nel prevenire il COVID-19 e la malattia severa oltre 5 mesi dopo la somministrazione, con un profilo di sicurezza accettabile.

COMMENTO : L’alta ’efficacia del vaccino mRNA Spikevac ( Moderna) è perfettamente mantenuta almeno fino a 5 mesi ( col dubbio delle varianti VOC , in particolare della variante delta,perchè questa sperimentazione è precedente alla diffusione delle VOC). Colpisce l’asserita sostanziale eguaglianza degli effetti avversi dopo la prima e seconda dose, cosa che non si era verificata al primo esame della safety ad un mese dalla seconda dose, che è stata alloraparecchio più reattogenica della prima. Questo dato suggerirebbe che nel tempo la maggiore reattività della seconda dose diminuisce, (buon viatico per la terza dose ?). 

Dagan N. et. al

Effectiveness of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in pregnancy

Nature medicine, https://www.nature.com/articles/s41591-021-01490-8.pdf

CONTENUTO : Studio osservazionale di coorte condotto in Israele (20/12/20-3/06/21), su una popolazione di 10.861 donne che rispettavano i criteri di elegibilità : gravidanza in corso all’inizio del follow-up, appartenenza al Clalit Health services per almeno un anno completo, età maggiore di 16 anni, nessuna precedente infezione da Sars-CoV2, non residenti in strutture di lungodegenza, non in isolamento domiciliare per motivi di salute, non impiegato nel sistema sanitario e senza interazioni con ambienti del sistema sanitario nei due giorni precedenti l’inizio dello studio. Tale popolazione, vaccinata per Sars-CoV2 in corso di gravidanza, è stata confrontata con una popolazione di controllo di egual numero di gravide non vaccinate, includendo come outcomes infezioni accertate per Sars-CoV2, infezioni sintomatiche, ospedalizzazione COVID relata, malattia severa e decesso. Durante il follow-up a 77 giorni sono state documentate 131 infezioni nel gruppo delle vaccinate. Vs. 235 infezioni nel gruppo di controllo. L’efficacia del vaccino per infezioni documentate è stata del 96% tra la 7° e la 56°giornata dopo la seconda somministrazione, del 97% per infezioni sintomatiche e dell’89% per l’ospedalizzazione, dati sovrapponibili a quelli della popolazione generale rispetto alle varianti presenti in Israele al momento dello studio.

COMMENTO : I dati suggeriscono che le donne in gravidanza sono ugualmente protette dal vaccino Cominarty ( Pfizer BionTech) quanto le non gravide e la popolazione generale. Lo studio  è però limitato alle 10 settimene di gravidanza, non prende in considerazione la questione degli aborti spontanei ( alquanto dibattuta in letteratura) e sopratutto non dice nulla della safety del vaccino in gravidanza. Limiti piuttosto notevoli.

Chang-Monteagudo A. et al.

A single dose of SARS-CoV-2 FINLAY-FR-1A vaccine enhances neutralization response in COVID-19 convalescents, with a very good safety profile: An open-label phase 1 clinical trial

The Lancet, https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S2667-193X%2821%2900075-2

CONTENUTO : trial clinico monocentrico open-label di fase I condotto presso il National Institute of Haematology and Immunology (L’Avana, Cuba), su una popolazione di 30 pazienti affetti da COVID-19, convalescenti, tra i 25-57 anni. I pazienti sono stati divisi in tre gruppi : convalescenti da COVID-19 mild, convalescenti asintomatici (entrambi con PCR positiva al tampone nasofaringeo al momento della diagnosi con negativizzazione almeno due mesi prima dell’inizio dello studio) ed infine individui con infezione subclinica con IgG positive per Sars-CoV2 al test sierologico, in assenza di un test molecolare nasofaringeo positivo. Criteri di esclusione : storia di patologia COVID-19 relata moderata o severa negli ultimi 2 mesi, patologie severe o patologie croniche non compensate, immunodeficit, storia di reazioni allergiche severe, gravidanza, allattamento, trattamenti immunologici nei 30 giorni precedenti l’inizio dello studio. Su tale campione di popolazione è stato testato un vaccino basato su d-RBD ricombinante  (SARS-CoV-2 FINLAY-FR-1°) somministrato intramuscolo ed utilizzato come booster in pazienti convalescenti, con l’obiettivo di valutarne la sicurezza e la presenza di reazioni locali o sistemiche (outcomes primari) e la immunogenicità (outcome secondario). Non è stata riscontrata nessuna reazione avversa grave, le più frequenti (10%) sono state reazioni locali come arrossamento e dolore nella sede di iniezione, perlopiù nelle prime 24h dopo la somministrazione. In 26 pazienti è stato evidenziato un significativo aumento delle IgG anti-RBD a 7 giorni dalla somministrazione, mostrando una stimolazione di una risposta anticorpale secondaria, con un picco dei valori anticorpali a 28 giorni dal vaccino. Tale dose booster si inserisce in un contesto di risposta immunitaria già stimolata dall’infezione pregressa da Sars-CoV2, che porta alla produzione di cellule B della memoria long-term.

COMMENTO:  Una sperimentazione assai risicata (30  soggetti) sulla immunogenicità e sicurezza di un vaccino  fatto col frammento RBD della proteina spike ricombinante in soggetti convalescenti. Molto preliminare, al momento dice poco

Agrawal U. et al.

COVID-19 hospital admissions and deaths after BNT162b2 and ChAdOx1 nCoV-19 vaccinations in 2·57 million people in Scotland (EAVE II): a prospective cohort study

The Lancet, https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S2213-2600%2821%2900380-5

CONTENUTO : studio di coorte prospettico, condotto in Scozia su un campione di 2.570.812 persone (8 dicembre 2020-21 Aprile 2021), utilizzando la piattaforma di sorveglianza nazionale Early Pandemic Evaluation and Enhanced Surveillance of COVID-19 (EAVEII), contentente informazioni rispetto alle vaccinazioni, cure primarie, risultati dei testo molecolari per Sars-CoV2, ospedalizzazioni e mortalità di 5.4 milioni di persone. I soggetti dello studio sono stati valutati dalla prima somministrazione di vaccino BNT162b2 o ChAdOx1 nCoV-19 fino al ricovero in regime ospedaliero, all’exitus o fino al termine dello studio il 18 aprile 2021.  Utilizzando un modello di regressione di Poisson tempo-dipendente, si sono stimati i rate ratios (RR) di fattori demografici e clinici associati con l’ospedalizzazione o il decesso da COVID-19 in un periodo uguale o superiore alle due settimane dopo la prima dose di vaccino, stratificati per il tipo di vaccinazione ricevuta. 841.090 (32.7%) persone hanno rivevuto la prima dose di BNT162b2, 1.730.918 (67.3%) invece ChAdOx1, 694.915 persone hanno ricevuto la seconda dose nel corso del periodo di studio. I risultati hanno mostrato un basso rischio di ospedalizzazione o decesso COVID-relati a 14 giorni o più dalla prima dose. Fattori di rischio per una patologia severa da Sars-Cov2 si sono dimostrati : età avanzata, comorbidità, recenti ospedalizzazioni nelle 4 settimane precedenti alla dose di vaccino, tabagismo, privazione socio-economica, oppure essere in strutture di lungodegenza. Il tasso di ospedalizzazione o decesso da COVID-19 durante il periodo di studio è stado di 4-6 eventi per 1000 persone-anno (1196 eventi totali) vs 8-57 eventi per 1000 persone anno (10282 eventi totali) nella popolazione non vaccinata. Tale studio mostra in conclusione un basso rischio di ospedalizzazione o decesso legato all’infezione da Sars-CoV2 a 14 giorni o più dalla prima dose di vaccino, tranne nelle classi di popolazione fragile sopraelencate. Tali evidenze potranno essere utilizzate per formulare future politiche vaccinali.

COMMENTO : I numeri sono grandi ed importanti (un bel pò di scozzesi) , tuttavia i risultati delle’effettività clinica delle due dosi vaccinali sono largamente noti da precedenti pubblicazioni. Colpisce però  l’ elevata protezione vaccinale, sia da Cominarti che da ChadOx  dopo la sola prima dose. Ricordo che  in UK hanno molto difeso la loro strategia di dilatare  i tempi della seconda dose per proteggere, almeno parzialmente, il maggior numero di persone in una fase di bassadisponibilità dei vaccini. Dubito , però, che questa strategia possa essere applicata ora con la variante Delta , e gli Autori comunque notano lì elevato rischio di infezione e malattia entro i 15 gitoni dalla prima dose.

master logo